酪氨酸血症(hereditary tyrosinemia，HT)是一种常染色体隐性遗传病，主要是芳香族氨基酸代谢通路上酶的缺陷导致的先天性遗传代谢性疾病^[1]。根据酶缺陷种类的不同，分为三个类型，其中Ⅰ型也被称为肝肾酪氨酸血症(hepatorenaltyrosinemina，HT Ⅰ)，为延胡索酰乙酰乙酸水解酶(fumarylacetoacetate hydrolase，FAH)缺陷所致，以肝、肾及周围神经病变为主要特征。HT Ⅱ型以角膜增厚、掌跖角化和发育落后为主要表现。HT Ⅲ极为罕见，世界上仅有个例报道，以神经系统症状为主要症状。我们在此回顾性分析1例我院经遗传代谢筛查及基因检测确诊为酪氨酸血症Ⅰ型患儿的临床资料，并对相关文献进行复习。

患儿，男，1岁1个月，以"呕吐10 d，发热3 d，发现肝功能异常1 d"入院就诊。患儿入院10 d前无明显诱因出现进食后非喷射性呕吐，1～2次/d，呕吐后精神状态如常。3 d前出现发热，热峰38.3 ℃，2～3次/d。门诊完善腹腔三维超声提示肝脏内多发结节收入院。患儿近来无异常哭闹，进食睡眠可，大便黄色稀糊，小便色黄量可，无体重不增。家属自述既往贫血病史，具体描述不清；否认肝炎、结核等传染病接触史。患儿系第1胎第1产，足月剖宫产，出生体重4.4 kg，出生史无异常，身高体重发育同正常同龄儿，疫苗按时接种。

入院查体：体温38.4 ℃，脉搏126次/min，呼吸26次/min，体重12 kg，身高78 cm；神清，呼吸平稳，周身皮肤黏膜及巩膜轻度黄染，无皮疹及出血点，无脱水貌，心肺查体基本正常，肝肋下3 cm，质Ⅱ°硬，脾肋下1 cm，未触及异常包块，肠鸣音正常。四肢活动良好，肌张力可，肢端温，毛细血管再充盈时间3 s，神经系统查体未见异常。

实验室检查：血常规：白细胞9.7×10⁹/L，中性粒细胞百分比37.0%，红细胞3.0×10¹²/L，血红蛋白86 g/L，平均红细胞体积87 fL，平均血红蛋白含量28.5 pg/mL，平均血红蛋白浓度329 g/L，血小板75×10⁹/L；血气分析：pH 7.40，乳酸2.6 mmol/L，血液剩余碱-5.86 mmol/L；血生化离子：总蛋白49.8 g/L，白蛋白34.5 g/L，丙氨酸氨基转移酶32 U/L，天门冬氨酸转氨酶104 U/L，总胆红素24.3 μmol/L，结合胆红素12.2 μmol/L，血清总胆汁酸140.5 μmol/L，碱性磷酸酶615 U/L，乳酸脱氢酶346 U/L，血糖(空腹)2.58 mmol/L，肌酐22.4 μmol/L，肌酸激酶102 U/L，肌酸激酶同工酶33 U/L，甘油三酯1.18 mmol/L，胆固醇7.48 mmol/L，钠130.06 mmol/L、钾3.29 mmol/L；铜蓝蛋白0.083 9 g/L；凝血功能：凝血酶原时间44.3 s(9.4～12.5 s)，活化部分凝血活酶时间74 s(21～37 s)，凝血酶原标准化比值4.0，凝血酶原时间活动度19%，纤维蛋白原含量0.8 g/L，D-二聚体106 μg/L；免疫球蛋白、血淀粉酶、脂肪酶、甲乙丙肝炎病毒抗体、自身抗体指标、EB病毒抗体、单纯疱疹病毒抗体、支原体及衣原体抗体均正常。血氨基酸测定：酪氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸明显升高。尿有机酸测定：琥珀酰丙酮、4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸、3-羟基丁酸明显高于正常值。

影像学检查：腹部超声：(1)肝肿大，肝内密布大小不等结节，性质待定；(2)双肾增大、实质回声增强(左肾大小约10.4×6.1×4.0 cm，右肾大小约9.6×5.2×3.8 cm)。肝脏增强CT：肝脏体积增大、形态基本正常，表面光滑，各叶比例正常；肝右叶下角可见点片状高密度影，大小约为1 cm，肝内另见多个小圆形低密度影，边界模糊，增强扫描未见强化；余肝实质强化不均，似见多发结节状弱强化，肝内胆管未见明显扩张，胆管周围多发稍低密度影。肺CT、头部MR平扫+DWI、脑电图均未见特殊异常。

遗传学检测：患儿父母知情同意后，收集患儿和父母4～6 mL EDTA抗凝血，提取基因组DNA，由北京智因东方转化医学中心完成。根据二代测序检测结果，对患儿及父母进行Sanger测序，验证FAH基因变异。结果显示，患儿FAH基因第9外显子和第3内含子分别存在c.782(exon9)C>T和c.314+1(IVS3)复合杂合突变，分别来自其母亲和父亲(图1)。

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图1

患儿及其父母FAH基因的测序结果

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A：患儿携带c.782(exon9)C>T杂合变异；B：父亲的c.782(exon9)无变异；C：母亲携带的c.782(exon9)C>T杂合变异；D：患儿的c.314+1(IVS3)G>T杂合变异；E：父亲的c.314+1(IVS3)G>T杂合变异；F：母亲，c.314+1(IVS3)无变异。

图1

患儿及其父母FAH基因的测序结果

诊断及治疗：入院后予患儿血浆(3次)、纤维蛋白原(1次)纠正凝血功能，口服熊去氧胆酸利胆，同时静脉补液少量多次进食纠正低血糖。根据患儿血、尿遗传代谢病的筛查结果以及显著的凝血功能异常，将其诊断为酪氨酸血症Ⅰ型。诊断后建议患儿低苯丙氨酸、低酪氨酸特殊配方粉喂养，住院治疗10 d复查：凝血功能凝血酶原时间39.6 s，活化部分凝血活酶时间65 s，凝血酶原标准化比值4.3，凝血酶原时间活动度22%，纤维蛋白原含量0.8 g/L，后转至上级医院，随访目前准备进行肝移植。

以"中国知识资源总库""万方数据库""PubMed"为文献来源，检索2010年1月至2020年4月发表的文献。中文检索词为"酪氨酸血症"；英文检索词为"Hereditary Tyrosinemia"。文献纳入标准：公开发表可下载并可阅读全文的文献；报道内容为中国儿童14岁以下确诊酪氨酸血症Ⅰ型患者的临床症状及基因分析；文献排除标准：重复报道文献。回顾性分析中英文报道的中国酪氨酸血症患儿的临床及基因突变资料共25例见表1。其中患儿发病年龄在生后1 h至14岁，男17例、女7例(1例无性别体现)。共报道了9种FAH基因突变，基中错义突变最为常见，c.455G >A(出现5次)、c.1027G>A(出现3次)、c.520C>T(共出现2次)，此外还有缺失及无义突变。临床表型及基因型关系尚不明确。

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表1

中国儿童酪氨酸血症Ⅰ型报道文献总结

表1

中国儿童酪氨酸血症Ⅰ型报道文献总结

作者	时间	例数	临床表现	诊断方法	基因分析	治疗、预后
童凡等[2]	2019	1	新生儿发病，胆汁淤积	临床症状+串联质谱+基因检测	c.455G >A(p.W152*)纯合变异	仅无酪氨酸、苯丙氨酸喂养；2个月龄时死亡。
郭莉等[3]	2019	1	2个月，女，肝脏肿大、黄疸、贫血、出血倾向	临床症状+串联质谱+基因检测	c.634delT(p.L212Wfs*20)和c.455G>A(p.W152X)复合杂合突变	肝移植，术后1个月生化指标均正常；家族史：所生育的前两个后代均于出生后1个多月夭折，原因不详。
张建蕊等[4]	2017	1	1.5岁，女，胆汁淤积、双肾增大，发育迟缓	临床症状+串联质谱+基因检测	c.1299delG(缺失移码)和c.455G>A(p.W152X)复合杂合突变	NTBC治疗1年无效，接受母亲活体肝移植。
张芳芳等[5]	2016	1	3 d，女，肝功能异常，凝血功能异常	临床症状+串联质谱	未行基因检测	死亡。
窦丽敏等[6]	2013	2	5个月，男，迁延性腹泻，肝脾肿大	临床症状+串联质谱+基因检测	c.455G>A和c.1027G>A复合杂合突变	使用半年尼替西农效果良好，后经济原因停药后复查，后随访资料不详。
			6岁1个月，女，晚发型佝偻病起病	临床症状+串联质谱+基因检测	c.1027G>A纯合突变	经济原因未进行药物治疗，失访。
Mak等[7]	2013	1	2个月，男，进行性腹胀，急性肝衰竭	临床症状+串联质谱+基因检测	c.1063-1G>A和c.1063-1G>A复合杂合突变	肝移植。
Cao等[8]	2012	1	3岁8个月，男，肝肿大，发育迟缓	临床症状+串联质谱+基因检测	c.709C>T和c.1124T>C复合杂合突变	治疗效果良好。
唐文燕[9]	2012	1	8 d，男，肝脾肿大，血小板减少	临床症状+串联质谱	未行基因检测	未治疗，失访。
韩连书等[10]	2012	11	3 d～14岁，男9例，女2例，肝肿大，血酪氨酸增高	临床症状+串联质谱	未行基因检测	4例急性型，4例亚急性型，3例慢性型。9例死亡，2例存活。
周志华等[11]	2012	1	7岁，男，反复腹胀痛、大便秘结、眼黄、面黄5年余	临床症状+串联质谱	未行基因检测	不明确。
杨楠等[12]	2012	3	例1(2个月)和例2(6个月)临床表现为肝脾肿大、腹泻、水肿、贫血等，例3(1岁)表现为肝肿大。男2例，女1例。	临床症状+串联质谱+基因检测	例①c.520C>T及c.1100 G>A复合杂合突变；例②c.455G>A及c.1027 G>A复合杂合突变；例③c.520C>T及c.974-976delCGAinsGC复合杂合突变。	例1不明确；例2和例3使用尼替西农联合低酪氨酸饮食治疗后，肝脏明显缩小，甲胎蛋白下降。
谭小华等[13]	2011	1	生后1 h，男，胎龄26周，出生体重986 g	临床表现+串联质谱	未行基因检测	死亡。

酪氨酸血症是酪氨酸分解通路上酶的缺陷导致血液中酪氨酸(tyrosine，TYR)代谢异常的常染色体隐性遗传性疾病。根据酶缺陷种类不同该病分为3型^[1]：HTⅠ型又称为肝-肾型酪氨酸血症，3型中发病率最高，总患病率约为1/10万，在法国、加拿大和斯堪的纳维亚人口的发病率特别高，是肝、肾中的酪氨酸终末酶FAH的编码基因发生致病性突变，导致体内酪氨酸、4-羟基苯丙酮酸，以及延胡索酰乙酰乙酸衍生物琥珀酰丙酮等堆积，从而引起肝、肾和神经系统症状^[14]。编码FAH的基因位于15q25.1区，在FAH中已鉴定出大约100种与HT Ⅰ型有关的突变^[15]。此外，琥珀酰丙酮还可抑制胆色素合成，使氨基乙酰丙酸堆积，引起卟琳症样改变，可导致神经轴突变性，甚至脱髓鞘改变^[16]。HT Ⅱ型又称眼-皮肤酪氨酸血症，是编码酪氨酸转氨酶基因致病性突变致其功能缺陷，使酪氨酸不能转变成4-羟基苯丙酮酸。HT Ⅲ型是编码4-羟基苯丙酮酸双加氧酶(4-hydroxyphenylpyruvatedioxygenase，HPD)基因致病性突变，使4-羟基苯丙酮酸不能转化成尿黑酸。

HT Ⅰ型依发病年龄分为急性型(6月龄之前发病)、亚急性型(6个月～1岁发病)、慢性型(1岁后发病)^[17]。急性型多在生后数周内发病，如未经治疗多在1岁以内死亡，早期症状类似于新生儿肝炎综合征，有肝脾肿大、水肿、黄疸、贫血、血小板减少和出血等症状，患儿多于3～9月龄死于肝功能衰竭。亚急性型多于1岁内发病，通常较急性型患儿症状轻，主要特征是凝血功能异常，肝脾肿大，生长发育迟缓。慢性型患儿多于1岁后发病，主要是生长发育迟缓、进行性肝硬化和肾小管功能受损，出现类似于Fanconi综合征表现，未得到合理治疗的HT Ⅰ型患儿有较高发展成为肝细胞癌的发病率^[18,19]。约有40%患儿可出现急性外周神经受累表现，未发现的或未治疗的慢性型儿童多在10岁死亡。

HT Ⅰ型无典型临床表现，故诊断依赖于临床表现和实验室检查，当临床疑似时应进一步完善血氨基酸监测及尿有机酸筛查，其中血浆酪氨酸、琥珀酰丙酮，尿琥珀酰丙酮及4-羟基复合物明显增多。随着基因检测在临床的推广，有研究者发现，部分HT Ⅰ患儿并不伴有琥珀酰丙酮升高^[3,10]。Blackburn等^[20]还报道了1例不伴有酪氨酸及琥珀酰丙酮升高的家系，更加强调了基因检查的必要性。

HT Ⅰ型患儿的治疗包括控制天然蛋白质的摄入，不含丙氨酸及酪氨酸配方的营养粉。1992年，尼替西农(nitisinone，NTBC)用于治疗HT Ⅰ型后彻底改变了患儿的预后^[21]，NTBC是HPD抑制剂，可以减少下游一系列毒性代谢产物从而发挥作用。Couce等^[22]对52例(45名儿童、7名成年人)接受NTBC治疗的患者进行观察发现，药物可以有效降低患儿发展成为肝细胞癌的可能。然而由于HPD被抑制，可导致血液中酪氨酸、4-羟基苯丙酮酸及苯乳酸水平升高，并出现眼、皮肤及神经系统等的不良反应，表现类似HT Ⅱ型^[23]，因此为避免相关症状，必须在接受NTBC治疗的同时严格限制饮食中的酪氨酸和苯丙氨酸的摄入。

然而对于严重的肝功能衰竭，对NTBC治疗无效或有肝细胞恶性改变证据的儿童，仍应进行肝移植的准备^[16,24]。移植后患儿需要长期接受免疫抑制治疗，同时也需要接受小剂量NTBC治疗，防止由于血浆和尿中琥珀酰丙酮的持续存在而导致的肾脏损伤。有学者使用CRISPR-Cas9技术在HT Ⅰ型小鼠肝脏中插入FAH基因，发现小鼠肝损害明显减轻^[25]，为今后的治疗提供了更好的思路。

本例患儿发病于1岁左右，以"呕吐，黄疸"为首要表现引起家长注意，临床上还应与引起肝功能障碍的疾病进行鉴别，如肝糖原累积、半乳糖血症、遗传性果糖不耐受、C型尼曼匹克病、肝豆状核变性、线粒体细胞病、先天性糖基化障碍等疾病以及细菌及病毒感染导致的肝脏损害。周志华等^[11]曾报道过1例晚发型遗传性HT Ⅰ型早期诊断为"肝豆状核变性"的病例，与本例患儿相同，铜蓝蛋白下降明显与肝脏合成功能下降更相关。

随着串联质谱技术的普及，越来越多代谢性疾病的患儿在早期即可得到诊断，早期干预HT可以避免患儿发生代谢危象，减小发展成肝细胞癌的风险。本病例提示对于不明原因肝功能衰竭同时伴有多系统受累的患儿，更要高度注意遗传代谢性疾病，高通量基因检测技术有助于临床明确诊断、指导治疗，并为遗传咨询提供依据。