线粒体病(MD)是指由于线粒体DNA或核DNA突变导致的氧化磷酸化系统或丙酮酸脱氢酶复合物功能障碍而出现的能量代谢障碍性疾病，可发生于从新生儿期到成人期的任何年龄，并常以综合征发病。新生儿期主要临床表现包括早产、宫内生长受限、肌张力低下、呼吸困难、惊厥、喂养困难、高乳酸血症等，缺乏特异性。新生儿期发病的综合征包括Leigh综合征、线粒体脑肌病-乳酸酸中毒-卒中样发作综合征、Alpers综合征、儿童肌脑肝病谱系障碍、Barth综合征及Pearson综合征等。目前MD需依赖临床症状、生化检测、神经影像学、组织学检测和基因检测等技术进行诊断，其治疗尚缺乏特效药物，探索新的治疗途径，如基因治疗和外源性线粒体移植，是未来研究的方向。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
线粒体病(mitochondrial disorders，MD)是由于线粒体结构和功能异常而导致的能量代谢障碍性疾病，其总体发病率约为1∶5 000，可发生于从新生儿期到成人期的任何年龄，儿童期发病者较多，常导致儿童早期死亡[1,2,3]。新生儿MD缺乏特异的临床表现，甚至以多种综合征的形式发病，往往被误诊为其他疾病。因此，了解MD的遗传学基础、临床表现及检查和治疗方法，对提高临床工作者对该病的认识有重要意义。
线粒体是存在于真核细胞内的一种双膜细胞器，其功能主要是利用从外界摄取的氨基酸、葡萄糖和脂肪酸，通过三羧酸循环和位于内膜上的呼吸链氧化磷酸化酶复合体来生产细胞活动所需要的能量，并以三磷酸腺苷(association of tennis professionals，ATP)的形式储存起来。良好的线粒体能量代谢能力对所有新生儿适应宫外环境至关重要[4]。MD是由于线粒体DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)或核DNA(nuclear DNA，nDNA)突变导致的氧化磷酸化系统或丙酮酸脱氢酶复合物功能障碍而出现的能量代谢障碍性疾病，在临床症状、生化改变及遗传学方面均具有异质性。线粒体基因变异可导致呼吸链复合物缺陷、线粒体稳定性改变、线粒体蛋白合成异常、辅酶Q10缺乏、线粒体凋亡缺陷、丙酮酸脱氢酶缺陷、线粒体铁代谢障碍等病变[5]。
MD具有遗传多样性，其中mtDNA突变导致者约占20%，nDNA突变导致者约占75%～95%[1,2]。人类mtDNA共有37个基因，包含22个编码转移核糖核酸(tRNA)、2个编码核糖体核糖核酸(rRNA)、13个编码多肽[6]。nDNA变异可分为呼吸链复合物亚基及组装因子变异，维持线粒体基因稳定性的变异、线粒体蛋白合成装置缺陷等10种类型[5]。
新生儿发病的MD有一些共同特点，产前症状包括早产、宫内生长受限、胎动减少、胎儿水肿、羊水过多或过少等[7]。生后的表现集中在神经肌肉系统、消化系统及心脏系统，其中神经肌肉系统症状最常见，包括肌张力低下、依赖机械通气的呼吸困难、惊厥、脑病样表现、喂养困难、眼球运动障碍，以及高乳酸血症、高氨血症等；消化系统症状包括胆汁淤积、呕吐、腹泻、低血糖、小肠功能障碍等；心脏系统症状包括致死性心肌病、肥厚性心肌病、心脏扩大、心律失常等[5,7,8,9,10,11]。
基于基因突变位点及临床发病特点，MD可表现为各类综合征，目前报道的可在新生儿期发病的主要有Leigh综合征、MELAS综合征、Alpers病和Barth综合征。
Leigh综合征是一种由线粒体基因突变导致的亚急性神经变性疾病，发病率约为1/40 000[12]。其遗传特点具有异质性，可以是由mtDNA突变导致的母系遗传，可以是丙酮酸脱氢酶缺乏导致的X-连锁遗传，也可以是呼吸链复合物亚基及组装因子突变的nDNA突变导致的常染色体隐性遗传[13,14]。目前报道有89个基因可能与该病发生有关，包括NDUF家族、SDHA、POLG、SUCLA等基因，但从临床或生化角度均难以鉴别[13]。根据发病年龄不同，Leigh综合征可分为新生儿型、经典婴儿型、少年型及成人型[12]，多数发病于3～12个月，是儿童期最常见的线粒体病，极少数病情严重者在生后不久出现症状，而诊断往往被延迟。新生儿期主要表现为松软儿、呼吸衰竭、喂养困难、惊厥、酸中毒、高乳酸血症等。发病后病情进展迅速，呼吸衰竭为其常见死因[13,14]。
神经影像学检查提示双侧基底节或脑干及丘脑的对称性损伤，包括尾状核、黑质、中脑导水管周围灰质、齿状核等，因为这些结构对氧需求高，有相同的神经递质[14,15]。典型的MRI表现可作为Leigh综合征的诊断依据[15]。常规MRI上表现为T2加权双侧基底节、脑干对称性长T2信号；T1加权信号改变不明显；弥散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)可在病变早期出现上述病变区域高信号，即细胞毒性脑水肿改变；磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy，MRS)发现基底节区N-乙酰天冬氨酸/肌酸(NAA/Cr)比例下降，乳酸峰异常[14,15]。一些病例同时存在全脑萎缩表现，但无脑白质损伤表现，这也是Leigh综合征神经影像的一个特点。因此，当临床表现为松软儿、呼吸衰竭或者反复惊厥及顽固性酸中毒患儿，应尽早进行MRI检查，对确诊Leigh综合征有重要价值。
MELAS综合征发病率约为1/6 000，是报道较多的一种MD，其分子遗传学基础最常见的是MT-TL1基因位点的mtDNA突变(m.3243A>G)，属于母系遗传，导致编码亮氨酸tRNA功能异常，也可以是其他mtDNA突变或nDNA突变导致[16]。由m.3243A>G突变致病者临床表型可分为严重不良结局(<10%)、无症状携带者(<10%)，二者之间患者又可分为单一器官受累及多器官受累[17]。
MELAS综合征常见的临床症状包括肌无力、易疲劳、内分泌病、胃肠运动障碍、感音神经性耳聋、糖尿病、头痛、惊厥、痴呆及卒中样发作等。新生儿期常以肌张力低下、呼吸困难、顽固性低血糖、代谢性酸中毒、高乳酸血症为首发症状，逐渐出现惊厥，甚至昏迷[18,19]，但新生儿症状缺乏特异性，临床上与其他新生儿脑病往往难以鉴别。后期可能会出现以惊厥、头痛、意识状态改变、局灶性无力、视觉缺失、感觉缺失、构音障碍、共济失调等多种形式的卒中发作[16]，且神经系统损害进行性加重，常造成死亡或遗留残疾[16]。
MRI表现有一定特征性改变，卒中发作后病变部位多位于皮层及皮层下白质，非血管性分布，较少累及深部白质。常规MRI可呈长T2信号，DWI显示高信号改变，液体衰减反转恢复序列(fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR)中相应部位也呈高信号表现，表观弥散系数降低、升高或两者混合存在，提示病变同时伴有细胞毒性及血管源性脑水肿改变。MRS可提示脑内病变区域乳酸增加。急性期后，病灶可能加重、减轻、移行，也可能完全消失[16]。
Alpers综合征通常是由核基因POLG突变所致，POLG基因突变可造成DNA聚合酶γ(polγ)催化亚基减少，导致mtDNA耗竭综合征，脑和肝脏受累最严重[20,21]。典型的Alpers综合征多在1岁左右起病，其临床特点为神经发育倒退、难治性癫痫及肝功衰竭三联征[21]。新生儿期发病的Alpers综合征，均具有家族史，产前存在宫内生长受限、胎动减少及早产，生后以先天畸形为主要表现，包括小头畸形、小下颌、胸廓和四肢发育畸形。Frydman等[22]报道，新生儿期出现难治性癫痫，吞咽困难，且头围落后随年龄增长逐渐加重，这类患儿均在20个月之前死亡。有报道，骨骼肌及肝脏活检发现蛋白Pol γ活性下降[21]，对于该病诊断有一定的价值。
MCHS与Alpers综合征均由POLG基因突变所致，其中MCHS综合征常在出生的几个月内发病，甚至早在新生儿期发病。临床上主要表现为严重的肌张力低下、发育迟缓及肝功能损害，此外还可能存在肾功能异常、听力障碍、白内障。该病惊厥表现并不常见，可能由于此类患儿在出现惊厥之前已经死亡，存活者多数由于肝功能异常而在1岁之前死亡[10,23]。MRI表现为主要累及枕叶皮质及皮质下区域的局灶性病变，丘脑病变和小脑萎缩等[23]。肌肉或肝脏活检提示复合物Ⅳ缺乏，伴或不伴其他氧化磷酸化复合物的缺乏[23]。
Barth综合征是X连锁隐性遗传的线粒体病[24,25]，由X染色体上的TAZ基因突变，导致体内3-甲基戊烯二酸堆积使线粒体氧化磷酸化障碍，氧化磷酸化电子传递系统受损，糖酵解增加，丙酮酸蓄积还原成乳酸，继而出现一系列临床症状[26,27]。
Barth综合征以骨骼肌病、心肌病、生长发育迟缓、中性粒细胞减少及3-甲基戊烯二尿酸症为主要临床表现，其中70%的患儿都存在心肌病[25,27]。新生儿期症状无明显特异性，可表现为吸吮无力、嗜睡、肌张力低下、低体温、心肌病，生化检查存在低血糖、代谢性酸中毒、转氨酶增高、高乳酸血症、轻度高氨血症等异常表现[25,28]。该病的中枢神经系统MRI表现没有特异性，最终确诊需依赖于尿有机酸分析及基因检测。
Pearson综合征遗传学基础是不同长度的mtDNA片段缺失以及少数情况下的重复，最经典的改变是4.977 kbp长度的片段缺失，导致ATP酶6和8的完全缺乏，异常mtDNA表达的组织分布和相对比例决定了其表型和临床病程[29,30]。Pearson综合征多在1岁以内发病，其中41.8%发生于新生儿期[30]。主要的临床表现包括大细胞性贫血及胰腺外分泌功能不足。该病贫血的程度严重，往往需要反复输血，部分病例同时有血小板减少及中性粒细胞减少。胰腺功能障碍可导致慢性腹泻及营养不良。其他系统也可受累，较常见的表现包括乳酸酸中毒、肾小管疾病、胆汁淤积和肝脏纤维化、肾上腺功能不全、糖尿病、心脏增大及传导阻滞等[29,30,31]。本病预后多数不良，患儿常因严重的代谢紊乱及感染而在婴儿期或儿童早期死亡[29,30]。
由于MD的临床表现在新生儿往往缺乏特异表现，如何确定诊断或排除MD仍是临床医师面临的巨大挑战，目前的诊断技术，包括血清标志物，神经影像学检查，肌肉活检和基因检测。
多数研究报道，血乳酸水平增高是MD的可靠标志[32]，80%～90%的MD新生儿，其乳酸水平增高[3,10]，故对于高度怀疑MD的新生儿，急性期可检测血乳酸、血氨、丙酮酸水平，血氨基酸及尿有机酸分析、呼吸链复合物及亚基分析[5,6]。
多模态MRI是辅助诊断MD的重要手段，脑部受累的表现形式与基因突变类型有关。如Leigh综合征主要累及双侧基底节、丘脑和脑干，MRS发现基底节区NAA/Cr比例下降，乳酸峰异常[14,15]。MELAS综合征在FLAIR序列中相应部位呈高信号，MRS提示病变区域乳酸增加[16]。但目前关于新生儿MD影像学改变的报道较少，对于如何应用多模态MRI协助诊断新生儿MD尚需进一步研究和证实。
该手段是确诊MD以及鉴别其他原因肌病的重要手段，可观察线粒体的超微结构、量化氧化磷酸化功能、检测复合物功能等[33]。但对于新生儿，由于肌肉组织少，临床情况不稳定，且缺乏新生儿酶活性的正常参考值，故肌肉活检在新生儿中应用较少[3]。
MD可以累及全身多个器官系统，故治疗上应多学科协作，为患者制定个体化的治疗方案。首先应进行支持治疗，包括呼吸支持、循环支持、营养支持，纠正内环境紊乱和对症治疗。
绝大多数的MD目前尚无特效治疗药物，少数疾病可使用一些特异性药物控制临床症状。血管内皮细胞及平滑肌细胞缺少足够的一氧化氮，会引起缺血缺氧致卒中样发作，而MELAS综合征患者体内细胞色素C氧化酶活性过高，导致其与一氧化氮结合力过强从而诱发卒中样发作。瓜氨酸是一氧化氮的前体，精氨酸可以在内皮一氧化氮合成酶的作用下转化为一氧化氮，因此，补充精氨酸和瓜氨酸可以减轻卒中样发作的严重程度，减少发作频率，减轻脑损伤[33,34]。但上述药物尚需大样本的随机对照试验进行研究证实[13]。脂质替代疗法、过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂可一定程度上降低Barth综合征患者心肌梗死的发生率[30]。Q10生物合成缺陷患者可补充外源性辅酶Q10，ACAD9或FLAD1缺陷导致的核黄素反应性疾病可补充核黄素(维生素B2)治疗，生物素酶缺乏症患者补充生物素治疗等。基因治疗是未来具有前景的治疗方法，但目前尚处于动物实验阶段，同时存在伦理性和安全性等方面的问题，仍有待于进一步研究和证实。
综上所述，MD是指由于线粒体功能障碍而出现的以神经肌肉系统症状为主的全身疾病，发病率低，病死率高，具有异质性。新生儿期发病常以肌张力低下、呼吸困难、惊厥、喂养困难、高乳酸血症等为主要临床表现。在诊断方面需要依靠临床症状、血清标志物、神经影像学、肌肉活检和基因检测等综合分析，治疗上缺乏特效药物，基因治疗是未来探索的方向。
所有作者均声明不存在利益冲突
