分析儿童复发川崎病的临床特征，为复发川崎病的诊断与治疗提供一定的理论依据。
2016年1月至2019年12月入住首都医科大学附属北京儿童医院的川崎病患儿，选择复发病例，比较患儿初发时与复发时的临床表现、辅助检查、治疗情况等。
4年间共收治确诊川崎病患儿3 041例，其中复发65例，男∶女为3.1∶1，复发时年龄(2.42±2.04)岁。复发时患儿发热热程为(5.66±2.37)d，较初发时明显缩短，且皮疹、四肢改变发生率较初发时有所降低，但常伴随呼吸道与消化道症状。65例复发患儿中，初发时出现冠状动脉损害的患儿19例(29.2%)，其中15例复发时冠状动脉损害有所减轻；另有11例患儿复发时出现新的冠状动脉损害。65例复发患儿中，9例患儿初发时考虑为静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)无反应型川崎病，但其中5例复发时IVIG初始2 g/kg后症状即明显改善；共12例患儿复发时考虑为IVIG无反应型川崎病。
儿童川崎病复发多发生于初次发病1年内，且3岁以下儿童多见。多数患儿复发时发热热程短于初发，主要临床表现较初发时不典型。部分患儿初发时初始IVIG治疗有效，但复发时IVIG无反应，需应用糖皮质激素或英夫利昔单抗等治疗。
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川崎病又名皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种以全身性血管炎为主要病变的急性发热出疹性疾病，好发于5岁以下儿童[1]。近20年川崎病流行病学研究显示，我国4岁以下儿童发病率呈逐年上升趋势[2,3]，且有一定复发可能，复发率为1%~3%[1]。但我国对于川崎病复发患儿的临床分析鲜有报道。本文对首都医科大学附属北京儿童医院近期收治的复发川崎病患儿，进行临床回顾性研究，分析其临床表现、辅助检查、治疗情况等，为复发川崎病的诊断与治疗提供一定的理论依据。
2016年1月至2019年12月于首都医科大学附属北京儿童医院住院的复发川崎病患儿。
(1)川崎病诊断标准：川崎病的诊断采用第7次世界小儿川崎病研讨会修订的诊断标准[4]：发热>5 d且有4项及以上主要临床症状；经验丰富的医师也可发热3 d后诊断。(2)不完全川崎病诊断标准：儿童发热不少于5 d，具备2~3种主要临床症状，且除外渗出性结膜炎、渗出性咽炎、溃疡性口腔炎、大疱型或水泡型皮炎、全身颈部淋巴结肿大或脾肿大；婴儿发热不少于7 d，且未能确定其他原因，可考虑诊断；相关实验室检查或超声心动图达到标准[5]。(3)川崎病复发诊断标准[6]：首次因川崎病入院后，经过治疗，所有症状、体征及辅助检查均恢复正常。患儿出院后2个月以上再次入院，症状符合川崎病或不完全川崎病的诊断标准。
(1)患儿2次入院均明确诊断为川崎病或不完全川崎病；(2)患儿第1次出院后症状及各项指标恢复正常。
第2次入院治疗日期与第1次出院日期相差<60 d。
调取经过筛选后的初发及复发川崎病患儿的全部门诊及住院病案资料，分别对：(1)入院资料：性别、初发年龄、复发年龄；(2)临床表现：发热时间，川崎病主要临床特征(结膜充血、口唇改变、皮疹、颈部淋巴结肿大、四肢改变等)、其他临床表现；(3)实验室检查：白细胞、C-反应蛋白、血小板、血红蛋白、红细胞沉降率、白蛋白、丙氨酸转氨酶(alanine transaminase，ALT)、天冬氨酸转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB，CK-MB)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、D-二聚体、国际标准化比值(international normalized ratio，INR)等；(4)检查结果：超声心动图、心电图、腹部B超等；(5)治疗过程：初发、复发时免疫球蛋白治疗情况等临床资料建立数据库，并进行临床研究。
采用SPSS 20.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差(Mean±SD)表示，采用配对t检验；计数资料以例(%)表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2016年1月至2019年12月共收治川崎病患儿3 041例，其中复发65例，复发率为2.1%。复发患儿中，男49例，女16例，男女之比为3.1︰1，差异有统计学意义(P<0.05)。复发年龄为7月龄~10岁[(2.42±2.04)岁]，复发时年龄≤3岁40例，3~5岁18例，>5岁7例。复发与初发时间间隔>1年者25例，不足1年者40例。
发热为川崎病患儿最常见的临床症状，初发时热程为1~7 d[(6.69±2.85)d]；复发时热程为1~13 d [(5.66±2.37)d]，差异有统计学意义(P<0.05)。川崎病患儿初发与复发时的主要临床症状发生率比较见表1，初发时皮疹、四肢改变较复发时多见，差异有统计学意义(P<0.05)。初发及复发时患儿结膜充血、口唇改变、颈部淋巴结肿大的发生率差异无统计学意义(P>0.05)。
川崎病患儿初发与复发时临床症状比较
川崎病患儿初发与复发时临床症状比较
| 组别 | 例数 | 发热热程(Mean±SD，d) | 结膜充血[例(%)] | 口唇改变[例(%)] | 皮疹[例(%)] | 颈部淋巴结肿大[例(%)] | 四肢改变[例(%)] |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 初发 | 65 | 6.69±2.85 | 62(95.3) | 63(96.9) | 62(95.3) | 58(89.2) | 59(90.8) |
| 复发 | 65 | 5.66±2.37 | 58(89.3) | 60(92.3) | 49(75.4) | 59(90.8) | 38(58.5) |
| t/χ2值 | 2.21 | 1.73 | 1.36 | 10.40 | 0.09 | 17.90 | |
| P值 | 0.031 | 0.188 | 0.244 | 0.001 | 0.770 | 0.001 |
川崎病常累及全身其他系统[7]，患儿可出现多种临床表现及检查异常[8]，见表2。包括出现呼吸道异常(咳嗽、咽痛、X线胸片异常)、肝功能损害(肝大、黄疸、胆红素及ALT升高)、脾大、消化道症状(腹痛、腹泻、呕吐等)。除脾大初发与复发发生率相同外，其他3种常见症状的发生率复发时均高于初发，其中合并呼吸道异常与消化系统症状差异有统计学意义(P<0.05)。
川崎病患儿初发与复发时其他系统症状比较[例(%)]
川崎病患儿初发与复发时其他系统症状比较[例(%)]
| 组别 | 例数 | 呼吸道异常 | 肝功能损害 | 脾大 | 消化系统症状 |
|---|---|---|---|---|---|
| 初发 | 65 | 60(92) | 37(57) | 3 (5) | 17(26) |
| 复发 | 65 | 64(98) | 40(62) | 3 (5) | 39(60) |
| χ2值 | 2.05 | 0.54 | 0.00 | 4.09 | |
| P值 | 0.045 | 0.594 | 1.000 | 0.001 |
川崎病复发时，患儿的血红蛋白、白蛋白水平较初发时升高，差异有统计学意义(P<0.05)；D-二聚体较初发时降低，但84%的患儿依旧高于正常值，差异有统计学意义(P<0.05)。C-反应蛋白、血小板、ALT、AST、PT、INR水平复发时较初发均升高，白细胞、红细胞沉降率、CK-MB水平复发时较初发降低，但差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表3。
川崎病患儿初发与复发时的实验室检查结果比较(Mean±SD)
川崎病患儿初发与复发时的实验室检查结果比较(Mean±SD)
| 指标 | 初发(n＝65) | 复发(n＝65) | t值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| C-反应蛋白(mg/L) | 54±43 | 56±62 | 0.25 | 0.803 |
| 白细胞(×109/L) | 11.62±4.88 | 11.46±6.09 | 0.71 | 0.478 |
| 血小板(×109/L) | 342±147 | 350±126 | 0.39 | 0.692 |
| 血红蛋白(g/L) | 108±15 | 115±11 | 3.91 | 0.001 |
| 红细胞沉降率(mm/h) | 62±30 | 61±26 | 0.25 | 0.803 |
| 白蛋白(g/L) | 33.4±6.6 | 36.1±5.2 | 2.47 | 0.016 |
| ALT(U/L) | 56.4±55.7 | 61.4±119.4 | 0.29 | 0.776 |
| AST(U/L) | 38.4±27.2 | 72.1±157.6 | 1.73 | 0.088 |
| CK-MB (U/L) | 18±9 | 17±10 | 0.31 | 0.760 |
| PT(s) | 13.9±11.4 | 15.8±18.4 | 0.72 | 0.474 |
| D-二聚体(μg/L) | 0.606±0.687 | 0.402±0.380 | 2.14 | 0.036 |
| INR | 1.25±1.32 | 2.87±14.25 | 0.92 | 0.364 |
注：ALT：丙氨酸转氨酶，AST：天冬氨酸转移酶，CK-MB：肌酸激酶同工酶，PT：凝血酶原时间，INR：国际标准化比值。
65例川崎病患儿中，19例(29.2%)初发时出现冠状动脉损害，复发时20例(30.8%)出现冠状动脉损害，差异无统计学意义(P>0.05)。初发时，左冠状动脉扩张6例，右冠状动脉扩张3例，双侧冠状动脉扩张8例，左侧动脉瘤、右侧冠状动脉扩张2例。19例初发时存在冠状动脉损害的患儿中，15例复发时冠状动脉损害有所减轻，4例复发时无减轻或加重。11例患儿初发时未出现冠状动脉损害，复发时新发冠状动脉损害。
川崎病患儿心电图可出现多种异常[9]。初发时51例患儿出现心电图改变，多表现为窦性心动过速、ST-T改变、窦房结传导阻滞、房室传导阻滞，其中2例冠状动脉异常患儿出现频发室性早搏及短阵室性心动过速。52例患儿复发时存在心电图改变，但无严重心律失常发生。
65例川崎病患儿初发时均于急性期给予静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)2 g/kg冲击治疗，9例患儿因治疗后再次发热联合糖皮质激素治疗。65例患儿复发时亦均应用IVIG 2 g/kg冲击治疗，12例患儿再次发热，考虑为IVIG无反应型川崎病[10]，其中8例联合糖皮质激素冲击治疗[11]，4例联合英夫利昔单抗治疗[12]。复发时联合其他药物治疗的发生率高于初发时，但差异无统计学意义(P>0.05)。
值得注意的是，5例患儿初发时考虑为IVIG无反应型川崎病，但复发时给予初始2 g/kg IVIG后症状明显改善，体温控制满意。初始IVIG治疗后的发热热程，初发时为0~10 d[(2.55±2.19)d]，复发为0~9 d[(3.11±2.09)d]，差异无统计学意义(P>0.05)。
川崎病的复发原因、机制等尚未明确，现多认为与病毒或细菌感染等诱发因素有关[13,14]。本研究选取川崎病患儿3 041例，其中65例为复发病例，复发率为2.1%。结果显示复发患儿年龄为7月龄~10岁[(2.42±2.04)岁]。3岁以下患儿复发率占比最高，与国内[15]、日本[6]、加拿大[16]等文献报道相符。其中男性患儿较女性更易复发，比例为3.1∶1，差异有统计学意义(P<0.05)。性别差异较我国重庆[15](1.3∶1)、日本[6](1.4∶1)加拿大[16](1.7∶1)等地区和国家偏高。
川崎病患儿初发与复发时的主要临床症状相似，而复发时热程0~13 d [(5.66±2.37)d]较初发时热程1~7 d[(6.69±2.85)d]短，可推断复发时患儿家属的就医意识增强，对患儿的及时治疗与改善预后起重要帮助。复发患儿累及其他系统症状的发生率较初发增加，其中呼吸道异常与消化道症状较为多见，且初发时与复发时发生率差异有统计学意义，与姚晓利和张静[15]的报道一致。由于部分患儿复发时临床症状不完全，且程度较轻，常合并其他系统症状，故临床医生应仔细询问病史，对可疑复发的患儿引起重视，注意与相关其他疾病进行区分，避免误诊、漏诊。
川崎病复发时，患儿的实验室检查结果较初发时有所好转，其中C-反应蛋白、白细胞、血小板、ALT、AST、PT、INR复发时较初发时均升高，红细胞沉降率、CK-MB复发时较初发有所降低，但差异均无统计学意义(P>0.05)，与孙东明等[17]报道一致。
初发与复发患儿的冠状动脉损伤发生率是否升高有争议，其中Hirata等[6]认为患儿复发川崎病与冠状动脉损伤发生率升高有正性相关，但Chahal等[16]、孙东明等[17]认为，复发川崎病的患儿冠状动脉损伤发生率无显著上升。本研究结果提示，复发患儿冠状动脉损伤发生率高于初发，但差异无统计学意义，支持后者结论。值得注意的是，本研究中共4例患儿于复发时冠状动脉损伤较初发时无减轻或有所加重，符合Sudo等[18]的研究结论。虽然川崎病复发但并不直接导致冠状动脉损伤发生率上升，但初发时出现的冠状动脉损伤，复发时残留率较高且可能有所加重。因此，临床医生仍应注意动态监测冠状动脉变化[19]，对于存在严重冠状动脉病变的患儿加强监护，积极给予相应治疗，定期随诊复查，警惕恶性心律失常的发生。
治疗方面，复发时出现IVIG无反应型川崎病的患儿多于初发时。另外，本研究入组的5例患儿初发时考虑为IVIG无反应型川崎病，但复发时IVIG治疗效果良好。目前，虽然IVIG无反应型川崎病的免疫基础尚不清楚[20]，但IVIG无反应型川崎病是并发冠状动脉病变的高危因素[20,21,22]，故临床医生应特别关注复发的IVIG无反应型川崎病患儿的冠状动脉病变情况。
总之，初发时年龄<3岁的男性川崎病患儿复发率相对较高。复发时患儿的临床表现较初发时不典型，IVIG无反应型川崎病的发生率较初发时偏高。因此，临床医师应仔细询问病史，对可疑复发患儿引起重视，避免误诊、漏诊，尽早明确诊断，给予有效治疗。
所有作者均声明不存在利益冲突
