脓毒症的发生、发展及预后与机体免疫调控密切相关，免疫代谢是近年来脓毒症免疫干预的研究热点。AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是机体代谢调控的经典信号通路，参与中性粒细胞趋化性、巨噬细胞极化、自然杀伤性细胞和树突状细胞的发育分化、T细胞发育及功能调节，是脓毒症免疫代谢调控的重要途径。本文就AMPK-mTOR信号通路调节免疫细胞代谢重编程参与脓毒症免疫调节的研究进展做一综述。
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脓毒症定义为机体对感染反应失调所致的危及生命的器官功能障碍[1]，脓毒症在重症患者中的高发病率及高病死率仍然是重症医学面临的难题。一项基于全球脓毒症流行病学研究结果显示，住院患者脓毒症的发病率达到29.5%；其中重症监护室脓毒症病死率达到25.8%[2,3]。免疫抑制是脓毒症预后不良的关键因素，表现为B细胞凋亡、T细胞耗竭、巨噬细胞M2极化等[4,5]。新近研究表明，免疫细胞的代谢重编程与其免疫功能密切相关[6]。AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是机体代谢调控的重要分子[7]。近年来研究发现，AMPK-mTOR信号通路参与免疫细胞代谢调控，与脓毒症进展和预后相关。本文就这一点展开综述。
AMPK由α催化亚基和β、γ调控亚基组成，是一种关键的细胞能量传感器，对维持细胞和机体能量稳态至关重要[8]。AMP/ATP和(或)ADP/ATP比值增加激活AMPK，进而抑制能量消耗，促进代谢过程如葡萄糖氧化磷酸化或脂肪酸氧化等，从而保存ATP[9]。mTOR是进化保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，具有感应并整合细胞微环境中营养、能量、氨基酸应激状态的功能。mTOR存在mTORC1和mTORC2两种复合物。mTOR信号通路促进脂质合成[10]、激活自噬[11]；广泛参与T细胞、B细胞和抗原呈递细胞的分化和活化功能[12]。AMPK是mTOR的负性上游调控分子，直接参与对mTOR活性的调节[11]。近年来研究表明，AMPK-mTOR信号通路与脓毒症器官损伤和转归有关，是脓毒症免疫代谢调节的关键途径。
中性粒细胞、单核-巨噬细胞、自然杀伤(natural killer，NK)细胞和树突状细胞通过病原菌吞噬、炎性反应、抗原呈递激活细胞免疫等方式抵抗病原菌入侵，组成机体固有免疫防线。AMPK-mTOR信号通路经代谢调节参与固有免疫细胞分化和免疫应答等过程。
中性粒细胞趋化性及吞噬作用是其发挥免疫防御功能的重要属性。脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)降低中性粒细胞对白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8)的趋化性，激活AMPK可改善LPS对中性粒细胞趋化性的抑制作用；这一过程与AMPK活化进而维持线粒体膜电位和激活缺氧诱导因子、糖原合成酶激酶-3β介导的糖酵解有关；同时，AMPK活化可增强中性粒细胞的吞噬能力，促进细菌清除[13]。研究表明，mTOR通过调节自噬，影响LPS诱导的中性粒细胞在心肌中的浸润，与心肌损伤程度有关[14]。以上研究提示AMPK-mTOR通路调节中性粒细胞趋化性和吞噬能力，影响脓毒症器官损伤。
巨噬细胞极化、炎性小体活化与焦亡是脓毒症固有免疫调节关注的重点。Porta等[15]研究发现，巨噬细胞暴露于LPS后向M2型转化是导致免疫抑制的重要原因。AMPK-mTOR信号通路介导的糖酵解、葡萄糖有氧氧化、脂肪酸氧化及自噬活化参与巨噬细胞极化调节[16]。AMPK活化促进巨噬细胞中炎性小体活化和细胞焦亡发生，表现为成熟的IL-1β和活化的caspase-1p10的释放；AMPK抑制剂化合物C和AMPK激活剂二甲双胍分别能抑制或激活巨噬细胞炎性小体活化[17]。Liang等[18]研究表明胡椒碱可激活巨噬细胞mTORC1活性，通过抑制AMPK活化避免巨噬细胞发生焦亡，进而降低巨噬细胞分泌IL-1β。综上，AMPK-mTOR信号经代谢调节参与巨噬细胞极化、炎性小体活化和焦亡发生。
NK细胞和树突状细胞在清除病原菌及抗原呈递中发挥重要作用。O′Sullivan等[19]研究发现，AMPK活化NK细胞自噬，而mTOR抑制NK细胞自噬，通过自噬调节参与NK细胞记忆形成。mTOR信号通路与NK细胞发育及其效应功能有关。恒定自然杀伤细胞(invariant natural killer T，iNKT)中条件敲除raptor导致mTORC1功能缺失，引起iNKT早期发育异常，表现为胸腺及外周iNKT数量减少，损伤其增殖和细胞因子分泌功能；该过程与mTOR活性抑制导致的iNKT细胞中PLZF(promyelocytic leukemia zinc-finger)这一关键转录因子的核内定位异常和功能缺陷有关，说明mTORC1在iNKT细胞发育及效应功能发挥中的重要作用[20]。蛋白质组学结合代谢组学分析发现，可被"驯化"的licensed NK细胞内M2型丙酮酸脱氢酶水平增加，糖酵解水平较高；这一过程受AMPK磷酸化调节[21]。树突状细胞成熟依赖于糖酵解，LPS抑制糖酵解进而拮抗树突状细胞成熟；AMPK活化激活树突状细胞内糖酵解，进而促进其成熟[22]。目前，AMPK-mTOR通路调节NK细胞免疫记忆和树突状细胞成熟的研究报道尚少，有待于进一步关注。
AMPK-mTOR信号通路参与中性粒细胞、单核-巨噬细胞、NK细胞和树突状细胞的发育分化及免疫功能调节，与其介导的细胞代谢或自噬调节有关，其复杂的分子生物学机制值得进一步深入研究。
T细胞广泛参与脓毒症适应性免疫应答过程。淋巴细胞凋亡、抗原响应能力降低、促炎因子表达降低、抗炎因子表达上调、调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)增多、共抑制分子表达增加、降低T细胞受体抗原多样性和T细胞耗竭均是脓毒症后期免疫麻痹产生的主要因素[23]。AMPK和(或)mTOR信号通路调节代谢重编程、能量应激反应参与T细胞增殖、活化和功能[24]，在炎症性疾病中细胞免疫功能调节作用值得重视。
从糖酵解到脂肪酸氧化磷酸化的代谢转换是T细胞耗竭的主要代谢特征[25]。脓毒症患者T细胞中基础ATP浓度、氧化磷酸化和糖酵解能力降低，刺激条件下，T细胞的糖酵解、氧化磷酸化及ATP合成受抑制，葡萄糖转运蛋白1(glucose transporter 1，GLUT1)表达降低，葡萄糖转运受限，该过程与mTOR活性改变有关；IL-7处理T细胞可激活mTOR活性，促进GLUT1表达及葡萄糖转运，促进T细胞增殖；而用雷帕霉素抑制mTOR能阻断IL-7的作用，提示mTOR活化是改善脓毒症患者T细胞代谢重编程，进而促进其增殖的关键环节[26]。mTOR组成的mTORC1和mTORC2在调节T细胞分化方面发挥不同的作用。mTORC1通过抑制Krüppel样因子4和E74样因子4促进CD8+T细胞活化和增殖，是维持幼稚T细胞向效应T细胞转化的重要调节因子[27]。mTORC1增加CD8+T细胞中缺氧诱导因子表达，通过下游GLUT1调控糖酵解，介导CD8+T效应细胞的分化；而mTORC2活化调节CD8+T记忆细胞的生成[28,29]。mTOR信号通路通过直接作用于Krüppel样因子4、E74样因子4或者间接调节糖酵解的方式对T细胞的活化、分化及增殖起到关键调节作用。
与mTOR不同，AMPK被认为是正常代谢条件下T细胞分化非必需调节因子，缺少AMPK功能的T细胞依然具有获得效应细胞的能力[30]；但在肿瘤微环境营养应激、低氧和葡萄糖缺乏条件下，AMPK是保证T细胞增殖、分化和正常功能发挥的"代谢调节盾牌"[31,32]。炎性反应分为急性促炎反应阶段和急性促炎反应后的适应阶段，两者代谢特征显著不同：急性炎性反应需要糖酵解尽快提供能量，而慢性炎性反应需脂肪酸氧化磷酸化来维持能量供应；这期间AMP与ATP的比值受AMPK感应，其活化通过PGC-1α(peroxisome proliferator activated receptor coactivator-1 alpha)，PGC-1β介导的线粒体呼吸和线粒体合成、糖酵解向脂肪酸氧化磷酸化转换，是连接代谢与炎性反应的调节蛋白[33]。
AMPK-mTOR信号通路在免疫代谢中的重要调节作用带来特异性信号通路调节小分子物质的探索研究。AMPK活化负调节核因子-κB-肿瘤坏死因子-α炎症轴[36]，提示特异性激活AMPK是抑制促炎因子释放的潜在手段。AMPK抑制剂(化合物C、WZ4003和HTH-01-015)和AMPK激活剂(二甲双胍、槲皮素、白藜芦醇、AICAR、A-769662和水杨酸酯)参与调节免疫细胞炎症因子释放[37]，而mTOR抑制剂雷帕霉素、雷帕霉素类似物RAD001和唑喹啉衍生物BEZ235可降低γ干扰素，提高机体免疫调节功能[38]；mTOR抑制剂或许为脓毒症免疫治疗提供新策略。目前，特异性AMPK-mTOR信号通路小分子调节物质的实验结果多来自动物实验，尚缺乏证据充分的临床前或临床研究；其发展前景和免疫干预潜能需进一步关注。
AMPK-mTOR信号通路参与糖酵解、脂肪酸氧化、线粒体功能及自噬活性调节，与中性粒细胞趋化性、巨噬细胞极化、NK细胞和DC细胞的发育分化、T细胞发育分化及Treg细胞功能调节紧密相关，是脓毒症免疫调节的重要代谢调节分子；诸多特异性调节AMPK-mTOR信号通路活性的小分子物质在炎症因子释放和免疫功能调控中发挥作用；故AMPK-mTOR信号通路有望成为脓毒症免疫代谢干预的新靶点，为改善脓毒症预后带来希望。
所有作者均声明不存在利益冲突
