新生儿持续性肺动脉高压是指新生儿出生后由于各种原因使肺动脉压力持续升高，右心压力升高，卵圆孔水平及动脉导管水平发生右向左分流，出现严重的低氧血症甚至呼吸衰竭。目前新生儿持续性肺动脉高压的药物治疗包括吸入一氧化氮、西地那非、米力农、内皮素受体拮抗剂、前列腺素及其类似物等。本文就新生儿持续性肺动脉高压治疗进展做简要综述。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
持续性肺动脉高压(neonatal persistent pulmonary hypertension，PPHN)是危及新生儿生命的常见疾病，最新一项针对亚洲国家369例新生儿PPHN患儿的发病率、病因、转归等进行的最大系列研究发现，PPHN的发病率0.12%~0.46%[1]，病死率高达20.6%，部分患儿可能遗留呼吸系统疾病、感音神经性听力丧失、智力低下等[2]。机械通气及吸入一氧化氮(NO)是PPHN标准治疗方法之一，但部分患儿吸入NO治疗效果较差。近年，通过抑制磷酸二酯酶、内皮素受体、外源性补充前列腺素等进而扩张肺血管，减轻肺动脉压力等方面的治疗取得了进展，目前应用经验最多、研究比较广泛的是西地那非，其次是内皮素受体拮抗剂波生坦、磷酸二酯酶-3抑制剂米力农、前列环素及其类似物等药物。当前PPHN治疗药物的研究多为小规模试验，缺乏系统性、多中心随机对照试验研究，且治疗方法需要根据患儿病情以及当地医院设备具体进行选择。
NO是治疗新生儿PPHN的常见药物[3]，NO是由血管内皮细胞产生的血管活性因子，可选择性扩张肺血管，主要通过NO-cGMP信号通路发挥作用，PPHN患儿肺血管内皮细胞受损，血管舒张因子和收缩因子平衡失调，内源性NO合成受抑制，导致肺动脉压力升高，因此通过吸入NO增加肺循环NO浓度，扩张肺血管，降低肺循环压力，达到治疗效果。目前对于吸入NO浓度没有统一标准，但多数研究认为起始浓度不超过20×10-6。Tworetzky等[4]通过测量肺与全身动脉压比值的峰值，认为初始剂量为20×10-6治疗PPHN效果最好。
Barrington等[5]为了研究吸入NO的治疗效果，进行了一项大规模的荟萃分析，共纳入17项符合条件的随机对照试验，发现对于足月儿或近足月儿，吸入NO可以降低病死率及体外膜肺氧合(ECMO)的使用率，改善PPHN患儿的结局，约50%患儿的氧合作用得到改善。
一项纳入100例急性呼吸衰竭患儿的研究发现，吸入NO联合使用肺表面活性物质可降低病死率及ECMO使用率，早期肺表面活性物质联合吸入NO可以改善氧合，防止发生严重呼吸衰竭，同时能够减少ECMO的使用[6]。
部分试验得出与之相反的结论，吸入NO对无支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)的高危早产儿是安全的，但是对患儿矫正胎龄12个月、18个月、24个月进行随访发现，吸入NO对患儿的认知、表达沟通、运动功能等没有明显改善[7]。其次由BPD发展而来的肺动脉高压对于吸入NO的效果较差。2018年一项多中心研究共纳入767例BPD患儿，结果发现，吸入NO并未提高BPD患儿的生存率，PPHN的发生与BPD关系密切；为研究NO对PPHN患儿生存率的影响，根据是否患有PPHN进行分层统计分析发现，早期吸入NO患儿的病死率有所下降，但两组差异并不显著，由于样本量小，有必要进行更大规模试验来证明吸入NO与新生儿PPHN病死率之间的关系[8]。
西地那非是一种磷酸二酯酶-5抑制剂，通过抑制肺内皮细胞环磷酸鸟苷的水解，提高环磷酸鸟苷浓度，进而保证环鸟苷酸蛋白激酶信号系统的兴奋性，舒张肺血管平滑肌，降低肺动脉压力。有研究表明西地那非治疗PPHN效果明显，可以提高PPHN患儿的存活率[9,10]。
最近一项动物实验研究发现，毛细血管后肺动脉高压猪模型接受西地那非治疗能表现出更好的右心室功能，且凋亡细胞和基因表达减少，与减少氧化应激和增加心肌抗炎活性有关[11]。
2017年，Kelly等[12]进行一项Meta分析，纳入5项试验共166例患儿，血氧饱和度在应用西地那非后明显改善，同时无明显不良反应，但是由于样本量小，该试验证据等级较低。对于资源贫乏地区，西地那非为对吸入型NO无反应患儿的首选药物，其可与其他药物联合应用。西地那非联合吸入NO治疗PPHN可快速改善氧合，有效降低肺动脉高压[13]，防止NO撤药后出现反跳现象，降低体内因肺动脉高压引起的炎症因子升高。
西地那非与成人的几种眼部并发症有关，并被怀疑会加剧早产儿视网膜病变。最近一项研究西地那非是否与极低出生体重儿视网膜病恶化有关，通过回顾性病例对照研究发现，西地那非与早产儿视网膜病变严重程度之间无明显关系，但是暴露于西地那非组早产儿视网膜病变的发生率较高，有必要进行大规模试验来进一步证明[14]。
米力农是磷酸二酯酶-3抑制剂，通过抑制磷酸二酯酶对环磷酸腺苷的降解，提高血管平滑肌内环磷酸腺苷含量。环磷酸腺苷是细胞内的分子信号，可以介导前列环素途径，达到扩张肺血管的目的。米力农作为磷酸二酯酶抑制剂具有很好的扩张肺血管作用，米力农对心肌细胞中的磷酸二酯酶具有良好的选择性，可增加细胞中磷酸腺苷的含量，提高胞内钙离子浓度，增加心肌收缩力，改善心功能。2010年，Bassler等[15]进行一项Meta分析，分析米力农与安慰剂，吸入NO或除吸入NO以外的潜在治疗方法的疗效，认为目前米力农治疗PPHN的疗效和安全性尚不清楚，仍然需要大规模的随机对照试验来加以证明。
2019年，石若琪和杨梅[16]对米力农治疗PPHN临床效果及安全性进行分析，对照组口服或鼻饲西地那非，试验组静脉持续泵入米力农，最终研究发现，米力农治疗PPHN临床效果显著，可有效改善临床症状，减低肺动脉压力，且高剂量组[0.5 μg/(kg·min)、0.75 μg/(kg·min)]治愈率高于其他剂量组[0.125 μg/(kg·min)、0.25 μg/(kg·min)]。
2018年，一项多中心、随机、双盲试验研究发现，胎龄≥34周且出生体重≥2 000 g的婴儿经临床和超声心动图诊断为PPHN，静脉注射米力农联合吸入NO可减少吸入NO治疗的时间及治疗费用[17]。
前列腺素及其类似物可以与其受体结合，刺激腺苷酸环化酶催化cAMP的生成，cAMP通过降低细胞内钙离子浓度，舒张平滑肌和扩张血管，进而降低肺动脉压力。研究发现前列腺素及其类似物应用几小时后PPHN患儿的氧合明显改善，证明其可能是治疗PPHN的一种有效的方法[18]。部分研究发现，吸入前列环素可以显著降低平均肺动脉压[19]，与吸入NO相比，不需要任何设备来进行毒性监测，可以节省大量成本，尚未发现明显的不良反应，目前尚缺少设计良好、功能强大的多中心研究来证明前列腺素及其类似物在新生儿PPHN应用的安全性及有效性。
波生坦为内皮素受体阻滞剂，内皮素是强烈的血管收缩物质，波生坦能够与内皮素受体结合，抑制内皮素的缩血管作用，降低血管阻力，扩张肺血管。研究表明，内皮素-1与PPHN关系密切，波生坦耐受性好，不良反应少，可有效改善肺动脉高压患儿的氧合状态[20]。
More等[21]系统性地回顾了截至2015年12月关于使用内皮素受体拮抗剂的医学文献，只有两项随机对照试验符合纳入标准。第一项研究中47例婴儿(胎龄≥34周)被随机分配接受波生坦或安慰剂治疗。第二项研究是一项多中心研究，其中吸入NO疗法是PPHN的治疗标准，21例婴儿被随机分配接受吸入NO加波生坦或吸入NO加安慰剂。在第一项研究中波生坦组有更多患儿氧合指数改善，机械通气时间较短，但两组间6个月时的不良神经系统结局、出院前病死率无显著差异。在第二项研究中，两组间需要进行ECMO治疗的失败率、氧合指数、机械通气时间均无显著差异。这两项研究中波生坦表现出良好的耐受性和安全性，由于无法得到研究方案并且存在报告偏倚，证据质量较低，所以目前没有足够的证据支持将波生坦作为独立疗法或作为PPHN吸入NO的佐剂使用。
PPHN的发生与线粒体氧化应激、自由基产生过多等有关，整合应激反应调控因子是控制细胞对应激反应蛋白的关键调节剂，降低的整合应激反应调控因子表达可使超氧化物歧化酶2下调，从而调节肺动脉高压。L-瓜氨酸可结合内皮一氧化氮合酶，提高NO的产生，口服L-瓜氨酸可能阻止或逆转缺氧相关心肺疾病患儿的肺动脉高压[22]。自由基作用于NO途径，促进肺血管收缩。抗氧化剂疗法可改善PPHN动物模型中的全身性氧合作用。在新生羔羊动物模型中，氢化可的松显著改善了氧合作用，对肺动脉高压患儿可能有一定效果[23]。四氢生物蝶呤是促进内皮一氧化氮合酶生成的重要辅助因子，动物试验证明口服沙丙蝶呤可抑制慢性低氧引起的肺动脉高压，其可能为阻止PPHN进一步发展的有效方法[24]。
综上所述，目前PPHN的治疗方法不仅局限于机械通气及NO吸入治疗，更多的治疗方法正在不断取得进展，PPHN的治疗强调联合，机械通气联合血管扩张剂能够取得良好治疗效果，西地那非、波生坦、米力农、氢化可的松等药物对PPHN可能有一定的效果，但是其联合应用以及安全性仍然需要大规模随机对照试验进行评估。
所有作者均声明不存在利益冲突
