在动物模型中，肠道微生物参与调节癫痫的易感性。Medel-Matu等^[13]研究发现，对大鼠进行每2周2次，每次2 h的慢性束缚刺激来诱导肠道菌群失调。将来自慢性应激和假应激供体的盲肠内容物通过口服管饲法移植给共生微生物群已被抗生素耗尽的大鼠受体中，再通过基底外侧杏仁核刺激实验来诱导癫痫发作，结果提示暴露于慢性束缚应激的大鼠需要较少次数的刺激可导致完全的癫痫发作反应和更长的癫痫发作持续时间。同时将肠道微生物群从慢性应激大鼠移植到假应激大鼠，增加应激相关的点燃敏感性和癫痫持续时间，而将假应激大鼠的微生物群移植到应激大鼠中抵消了应激的原癫痫效应。这些结果表明，肠道微生物群的变化，特别是那些与慢性应激相关的微生物群会增加癫痫的易感性。国内有研究通过构建癫痫小鼠模型，发现癫痫小鼠经粪便移植后，癫痫的发作程度与次数显著降低^[14]。表明恢复正常的肠道菌群有助于提高抗惊厥作用。

肠道微生物和癫痫之间存在联系，在临床试验中也得到了进一步的验证。Peng等^[15]研究发现，从α多样性分析，耐药性癫痫患者的肠道菌群丰度高于药物敏感性癫痫患者和健康人群，其中厚壁菌门(46.9%)在耐药性癫痫患者中显著增高，而其在药物敏感性癫痫患者和健康组中占比分别为38.2%和37.5%。研究也发现厚壁菌门的增加是由大量稀有细菌异常增加造成的，如乳球菌、瘤胃球菌、奈瑟菌、梭杆菌等，其中瘤胃球菌与谷氨酸和谷氨酰胺呈正相关，它们与癫痫的发病机制密切相关^[16]。从癫痫患者发作频率来看，Peng等^[15]还发现在每年癫痫发作4次或更少的患者中双歧杆菌和乳酸杆菌含量明显高于癫痫发作超过4次的患者。而双歧杆菌和乳酸杆菌可能是通过促进抑制性神经递质γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)的合成，从而减少了癫痫患者发作次数。同样，eq^\o(S,\s\do4(，))afak等^[17]通过16S rDNA测序分析比较了特发性局灶性癫痫患者(30例)和健康志愿者(10例)的肠道菌群组成，发现癫痫患者的变形杆菌(25.4%)含量高于健康志愿者(1.5%)，变形杆菌门中弯曲杆菌属、三角杆菌属、嗜血杆菌属、嗜劳托菌属、奈瑟菌属在癫痫患者中显著高于健康志愿者。据报道，弯曲杆菌、嗜血杆菌等会引起炎症和自身免疫性疾病^[18,19]。国内王文建等^[20]通过研究难治性癫痫婴幼儿的肠道菌群发现，从属水平分析，癫痫组中克罗诺杆菌属高于健康组(3.59%比0.86%)，而拟杆菌和双歧杆菌明显低于健康组(19.44%比42.84%，1.04%比7.85%)。其中克罗诺杆菌作为癫痫患儿的优势菌群，其有7个种类，在2007年以前统称为阪崎肠杆菌，阪崎肠杆菌可能与发育迟缓及癫痫发作有关^[21]。由此可知，肠道菌群参与癫痫发生发展，并且可能成为药物治疗的目标或癫痫诊断的生物标记物。

生酮饮食是一种高脂肪、高蛋白、低碳水化合物的饮食，是治疗各种病因的难治性癫痫的有效替代方法^[22]，其在减少癫痫发作方面的疗效已经得到证实，但机制仍不清楚。最近，有研究表明生酮饮食可能改变癫痫患者肠道微生物的组成，进而参与癫痫的治疗^[23,24]。Zhang等^[25]对20例难治性癫痫患儿进行生酮饮食治疗6个月，通过对比治疗前后以及不同疗效组间肠道菌群的构成发现，生酮饮食治疗后肠道菌群多样性降低，其拟杆菌门丰度比例升高，而厚壁菌门、变形菌门、放线菌门丰度比例较前降低。同时生酮饮食治疗无效的患儿相对于治疗有效的患儿，梭菌属等水平有所提高，有研究发现梭菌神经毒素可以通过轴突运输途径影响中枢神经系统功能^[26]，抑制这些菌落过度增殖而有利于保护神经功能，从而有助于提高生酮饮食疗效。同样Xie等^[27]招募了14例难治性癫痫患儿和30例健康婴儿，通过生酮饮食治疗1周后，64%的癫痫患儿症状出现明显改善，癫痫发作频率降低了50%。肠道菌群也存在显著变化，变形杆菌门中的大肠杆菌、沙门菌和弧菌经生酮饮食治疗后明显下降，拟杆菌门在治疗后的患者中显著增加；还发现克罗诺杆菌在治疗前为优势菌，经治疗后显著下降，从23.3%降至10.44%，而普雷沃菌、双歧杆菌在治疗后的患儿和健康组中增加。其中普雷沃菌作为一种肠道微生物群肠型的主要贡献者，其与促进健康神经活性的短链脂肪酸有关^[28,29]。有研究报道，对12例难治性癫痫患儿行生酮饮食治疗3个月后，5例患儿癫痫发作次数减少>50%，同时通过问卷调查发现10例患儿认知和运动功能改善^[30]。在比较生酮饮食治疗前后肠道微生物的变化发现，α-多样性无显著差异，而β-多样性分析显示差异，其特征为放线菌门及其双歧杆菌属相对丰度降低，而变形杆菌门及其大肠杆菌属丰度增加。但大肠杆菌的丰度增加被认为影响儿童健康，使得对生酮饮食治疗产生质疑，这需要大量研究证实。生酮饮食治疗后患儿的某些肠道菌群在多样性和丰度上存在显著差异，这些菌群可能在生酮饮食疗效中起到关键作用。

粪便微生物群移植(fecal microbiota transplantation，FMT)是指将来自供体的粪便物质溶液注入受体的肠道，是目前最有效的肠道微生物群干预和公认的治疗复发性艰难梭菌感染的方法^[31]。有文献报道了1例20岁克罗恩病患者，其有17年癫痫病史(每年约120次癫痫发作)，经过粪便移植治疗后，该患者在无抗癫痫药物控制下近20个月无癫痫发作^[32]。在动物模型中，Olson等^[33]观察到无特定病原体小鼠在移植生酮饮食微生物群后，癫痫发作阈值增加。此外，Vendrik等^[34]查阅了FMT相关文献，541篇文献被纳入研究，其中34篇被纳入分析，结果表明FMT可能是自闭症谱系障碍、多发性硬化症、帕金森病及癫痫等神经系统疾病的一种有前途的治疗选择。然而，目前可用的临床证据仍然很少，需要大型双盲随机对照试验来进一步阐明FMT在癫痫中的作用。

益生菌是活微生物，能够与肠道微生物相互作用并为宿主提供健康益处，最常用的益生菌是不同种类的乳酸杆菌和双歧杆菌。在神经系统疾病中，它们被认为通过增加微生物群多样性和有益菌成分而对中枢神经系统功能障碍产生影响^[35]。有研究在戊四唑诱导的点燃癫痫发作的动物模型中，评估了益生菌混合物对癫痫发作活动、认知功能的影响，结果表明益生菌补充剂大大降低了癫痫发作的严重程度，无益生菌治疗的动物几乎表现出完全点燃，且益生菌治疗也增加了血中抑制性神经递质GABA的水平^[36]。在一项前瞻性研究中，通过纳入228例新生儿，分析轮状病毒感染的新生儿与癫痫发作和新生儿脑白质损伤之间的相关因素，发现轮状病毒感染是新生儿癫痫发作的独立危险因素，并且出生后24 h内给予益生菌的新生儿可使癫痫发作减少到原来的1/10，其可能是布拉酵母菌通过抑制轮状病毒或机体炎症反应来减少癫痫发作^[37]。另一项益生菌辅助治疗癫痫的研究也证明了益生菌在癫痫中起到的作用，对难治性癫痫患者纳入研究前进行3个月的问卷评估，之后辅助服用益生菌治疗4个月后再次评估，发现患者的生活质量提高，癫痫发作次数减少^[38]。综上，益生菌在癫痫治疗中起到有益作用，值得进一步研究其作用机制。

抗癫痫药物是目前治疗癫痫的常见方式，世界卫生组织对16种癫痫药物进行测试，发现没有一种药物有明显的抗菌作用，但拉莫三嗪已被证明能抑制大肠杆菌中核糖体的生物合成，从而抑制大肠杆菌的生长^[39]。同样，丙戊酸作为常见的抗癫痫药物，可以诱导构建自闭症小鼠模型，据报道，丙戊酸诱导的小鼠肠道菌群多样性下降，与对照组相比，优杆菌属、变形杆菌属和葡萄球菌属的丰度显著增加^[40]。也有学者通过研究孕期暴露于丙戊酸的小鼠体内肠道菌群组成，发现产前丙戊酸暴露的小鼠拟杆菌门和厚壁菌与产前对照小鼠不同，同样也发现丙戊酸暴露的后代小鼠肠道菌群与后代的对照组存在差异，表现为拟杆菌属组成的拟杆菌门减少和梭菌属组成的厚壁菌门增加^[41]。由此可知，丙戊酸可能通过改变微生物群参与诱导自闭症的构建，但丙戊酸具有致畸作用，其诱导的表型是否通过微生物组改变发生，还是丙戊酸对宿主生理的其他直接影响所致，需要更多相关的人群研究，以证明抗癫痫药物与肠道菌群的直接相关作用^[42]。

综上所述，癫痫是儿童常见的神经系统疾病，抗癫痫药是治疗癫痫主要且可行的方法。但20%~30%的患者仍可发展成难治性癫痫，导致认知缺陷，如记忆和学习障碍、永久性脑功能障碍及病死率增加等。此外，抗癫痫药的不良反应越来越受到关注，因此，癫痫患者需要更好的替代治疗，而肠道菌群在癫痫中的作用逐渐被发现，靶向调控肠道菌群可能是未来的一种选择。