研究胎龄<32周的极低/超低出生体重早产儿矫正年龄1岁时神经发育状况。
选择2015年1月至2018年12月在广州市妇女儿童医疗中心出生后收治新生儿科，并在出院后定期至高危儿门诊随访满1年的早产儿作为研究对象，按出生体重分为极低/超低出生体重组(出生体重<1 500 g)、低出生体重组(1 500 g≤出生体重<2 500 g)、正常出生体重组(2 500 g≤出生体重<4 000 g)。比较三组早产儿矫正年龄1岁时神经发育状况及差异，并分析极低/超低出生体重儿的围生期高危因素对神经发育的影响。
纳入研究的早产儿共270例，极低/超低出生体重组95例、低出生体重组124例、正常出生体重组51例。极低/超低出生体重组在矫正年龄1岁时适应性、大运动、精细运动、语言、个人社交和发育商均落后于其他两组，差异有统计学意义(P<0.05)。在95例患儿中，矫正年龄1岁时，神经发育异常发生率为42.1%(40/95)；神经发育异常(发育商<85)者生后合并颅内出血的发生率高于神经发育正常者[85.0%(34/40)比29.1%(16/55)，P<0.05]。
极低/超低出生体重早产儿是1岁时神经发育异常的高危人群，生后颅内出血可能为神经发育异常的潜在高危因素，应重视围生期随访保健及早期干预，加强神经发育监测。
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随着围生医学危重症救治技术的飞速发展，早产儿出院存活率明显提升[1]。但由于早产儿出生胎龄或体重不足，先天发育条件欠佳，近远期不良预后的发生率却没有相应减少。研究指出，早产儿仍然是婴幼儿期体格生长落后和神经发育迟缓的高危人群，尤其是胎龄<32周的极早早产儿或者出生体重<1 500 g的极低/超低出生体重儿[2]。部分幸存的极低/超低出生体重早产儿因中枢神经系统发育不成熟，并在围生期各种高危因素的影响下容易出现脑损伤，导致神经运动发育异常，严重时可发展为脑性瘫痪[3]。并且，远期不良预后可贯穿整个童年期甚至成年早期[4]。因此，本研究通过回顾分析广州市妇女儿童医疗中心2015至2018年高危儿门诊270例早产儿随访病例，探讨不同出生体重儿在矫正年龄1岁时神经发育的差异及其影响因素，为极低/超低出生体重早产儿围生期监护管理及早期个体化干预提供参考。
回顾性选择2015年1月至2018年12月在广州市妇女儿童医疗中心出生后收治新生儿科，出院后定期在高危儿门诊随访满1年的早产儿(胎龄<37周)作为研究对象。排除先天性发育畸形、脑发育不良、家族性遗传代谢性疾病、染色体异常、资料不完整病例者。按出生体重分为极低/超低出生体重组(出生体重<1 500 g)、低出生体重组(1 500 g≤出生体重<2 500 g)、正常出生体重组(2 500 g≤出生体重<4 000 g)，比较三组早产儿矫正年龄1岁时神经发育状况及差异。并根据发育商(development quotient，DQ)分级标准将极低/超低出生体重早产儿分为神经发育正常组(DQ≥85)和神经发育异常组(DQ<85)，分析影响其神经发育的围生期高危因素。
所有早产儿在出院2 d后来我院高危儿门诊第1次随访，并建立早产儿生长发育监测卡，随访医师由1名副/主任医师担任且固定。在出生6个月内每个月随访1次，6个月后依个体情况每2~3个月随访1次，直至矫正年龄满1岁。随访时进行体重、身长和头围测量，并参照儿童生长曲线图进行监测与评价。在早产儿矫正年龄1岁时采用《0~6岁小儿神经心理发育量表》进行神经发育测评，内容包括适应性、大运动、精细运动、语言、个人社交5大能区，并综合各能区评分得出最终DQ。DQ＝发育年龄/实际年龄×100，以DQ≥85为神经发育正常，DQ<85为神经发育异常。
早产儿随访中若发现异常，及时查找原因，并根据神经发育规律及评估结果进行有针对性干预，具体内容包括[6]：(1)运动功能训练：主要训练内容为翻身、坐、爬、站、步行、上下台阶、跑、伸手取物、捏取、拧盖、系扣子、折纸等；(2)手部功能训练：包括手部穴位的戳捏与按压，物体的抓握训练，拇指内收的校正训练，对掌、对指、并掌的引导训练等；(3)认知能力训练：包括视觉刺激(完成手眼协调训练)、听觉训练、语言功能训练、感知觉训练；(4)社会适应能力训练：包括在家庭中与亲人交往和适应社区生活方面，以日常生活训练为核心；(5)药物治疗：主要包括促进脑组织生长发育以及受损脑组织恢复的神经营养药物及脑瘫并发症的对症治疗；(6)理疗；(7)心理康复等。
应用SPSS 16.0统计软件对数据进行录入与分析。计数资料采用例数和率(%)表示，组间比较采用卡方检验；呈正态分布的计量资料以均值±标准差(Mena±SD)表示，组间比较采用单因素方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。
共纳入270例早产儿，平均胎龄(32.7±2.8)周，平均出生体重(1 860±595)g。其中极低/超低出生体重组95例，胎龄(29.7±1.9)周；低出生体重组124例，胎龄(33.7±1.6)周；正常出生体重组51例，胎龄(35.7±1.0)周。双/多胎、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、颅内出血、新生儿肺炎、早产儿视网膜病(ROP)、呼吸窘迫综合征(RDS)、支气管肺发育不良(BPD)、住院天数组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。性别、剖宫产、宫内窘迫、母孕期感染、新生儿高胆红素血症、无症状性动脉导管未闭(PDA)发生率组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。
三组不同出生体重早产儿基本情况比较[例(%)]
三组不同出生体重早产儿基本情况比较[例(%)]
| 项目 | 极低/超低出生体重组(n＝95) | 低出生体重组(n＝124) | 正常出生体重组(n＝51) | χ2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| 性别(男) | 50(52.6) | 78(62.9) | 36(70.6) | 5.067 | 0.079 |
| 双/多胎 | 25(26.3) | 19(15.3) | 0(0.0) | 17.007 | <0.001 |
| 剖宫产 | 61(64.2) | 77(62.1) | 23(45.1) | 5.615 | 0.060 |
| 宫内窘迫 | 12(12.6) | 11(8.9) | 3(5.9) | 1.889 | 0.389 |
| 母孕期感染 | 22(23.2) | 15(12.1) | 6(11.8) | 5.728 | 0.057 |
| 妊娠期糖尿病 | 19(20.0) | 12(9.7) | 3(5.9) | 7.780 | 0.020 |
| 妊娠期高血压 | 19(20.2) | 10(8.1) | 1(2.0) | 13.089 | <0.001 |
| 颅内出血 | 50(52.6) | 35(28.2) | 23(45.1) | 14.031 | <0.001 |
| 新生儿肺炎 | 73(76.8) | 43(34.7) | 8(15.7) | 61.661 | <0.001 |
| 新生儿高胆红素血症 | 57(60.0) | 68(54.8) | 31(60.8) | 0.820 | 0.664 |
| 无症状性PDA | 32(33.7) | 34(27.4) | 13(25.5) | 1.452 | 0.484 |
| ROP | 37(38.9) | 6(4.8) | 0(0.0) | 58.648 | <0.001 |
| RDS | 73(76.8) | 35(28.2) | 6(11.8) | 76.025 | <0.001 |
| BPD | 25(26.3) | 4(3.2) | 0(0.0) | 37.479 | <0.001 |
注：PDA：动脉导管未闭；ROP：早产儿视网膜病变；RDS：呼吸窘迫综合征；BPD：支气管肺发育不良。
在早产儿矫正年龄1岁时，极低/超低出生体重组身长、体重和头围均落后于正常出生体重组，且身长落后于低出生体重组，差异有统计学意义(P<0.05)；低出生体重组和正常出生体重组身长、体重和头围差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。
三组不同出生体重早产儿1岁时体格生长情况比较(Mena±SD)
三组不同出生体重早产儿1岁时体格生长情况比较(Mena±SD)
| 组别 | 例数 | 身长(cm) | 体重(g) | 头围(cm) |
|---|---|---|---|---|
| 极低/超低出生体重组 | 95 | 71.6±3.0ab | 8 675±1 634a | 45.1±1.5a |
| 低出生体重组 | 124 | 75.4±2.8 | 9 416±1 280 | 45.9±1.4 |
| 正常出生体重组 | 51 | 76.9±2.2 | 9 947±1 006 | 46.5±1.2 |
| F值 | 11.527 | 15.819 | 17.525 | |
| P值 | <0.01 | <0.01 | <0.01 |
注：与正常出生体重组比较，aP<0.05；与低出生体重组比较，bP<0.05。
在早产儿矫正年龄1岁时，极低/超低出生体重组适应性、大运动、精细运动、语言、个人社交和DQ均低于低出生体重组和正常出生体重组，差异有统计学意义(P<0.05)；低出生体重组和正常出生体重组适应性、大运动、精细运动、语言、个人社交和DQ差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。
三组不同出生体重早产儿1岁时神经发育状况比较(Mena±SD)
三组不同出生体重早产儿1岁时神经发育状况比较(Mena±SD)
| 组别 | 例数 | 适应性 | 大运动 | 精细运动 | 语言 | 个人社交 | DQ |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 极低/超低出生体重组 | 95 | 82.1±16.1ab | 77.5±16.0ab | 80.4±15.0ab | 77.7±15.8ab | 83.3±13.1ab | 80.2±12.5ab |
| 低出生体重组 | 124 | 90.7±14.0 | 88.3±14.0 | 87.1±13.3 | 86.0±14.8 | 93.0±14.6 | 89.6±10.9 |
| 正常出生体重组 | 51 | 91.1±13.3 | 88.5±12.3 | 88.8±13.9 | 86.5±14.8 | 93.8±13.2 | 89.7±9.6 |
| F值 | 11.085 | 17.241 | 13.821 | 9.430 | 15.701 | 21.459 | |
| P值 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 |
注：DQ：发育商；与正常出生体重组比较，aP<0.05；与低出生体重儿比较，bP<0.05。
95例极低/超低出生体重早产儿中，神经发育异常发生率为42.1%(40/95)，生后合并颅内出血者更容易在矫正年龄1岁时出现神经发育异常，差异有统计学意义(P<0.05)。在矫正年龄1岁时神经发育正常和异常患儿，双/多胎、妊娠期高血糖、新生儿肺炎、ROP、RDS和BPD发生率差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。
极低/超低出生体重早产儿的围生期高危因素对神经发育的影响[例(%)]
极低/超低出生体重早产儿的围生期高危因素对神经发育的影响[例(%)]
| 高危因素 | DQ<85(n＝40) | DQ≥85(n＝55) | χ2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 双/多胎 | 17(42.5) | 8(14.5) | 1.421 | 0.250 |
| 妊娠期高血压 | 7(17.5) | 12(21.8) | 4.318 | 0.067 |
| 妊娠期高血糖 | 8(20.0) | 11(20.0) | 2.429 | 0.130 |
| 颅内出血 | 34(85.0) | 16(29.1) | 4.422 | 0.040 |
| 新生儿肺炎 | 30(75.0) | 43(78.2) | 0.132 | 0.807 |
| ROP | 14(35.0) | 23(41.8) | 0.453 | 0.530 |
| RDS | 28(70.0) | 45(81.8) | 1.818 | 0.221 |
| BPD | 8(20.0) | 17(30.9) | 1.421 | 0.250 |
注：DQ：发育商；ROP：早产儿视网膜病变；RDS：呼吸窘迫综合征；BPD：支气管肺发育不良。
极低/超低出生体重早产儿各组织器官发育尤为不成熟，早期的体格生长模式不同于正常足月儿，需通过适宜的追赶生长以缩小与同龄儿的差距。本研究中，与正常出生体重组早产儿相比，极低/超低出生体重组早产儿在矫正年龄1岁时身长、体重和头围均存在不同程度的落后，这表明极低/超低出生体重早产儿早期体格生长受限，即使到了1岁时，追赶生长仍不理想。除了极低/超低出生体重早产儿本身宫内发育迟缓外，还可能与生后合并慢性肺疾病、坏死性小肠结肠炎和颅内出血等严重并发症以及营养管理不当等因素有关[7,8]。有研究指出，早产儿或低出生体重儿在出院后至矫正年龄2~3个月时存在一个关键且有限的生长发育"机会窗"，在这个特殊时期，保证合理营养供给，促进追赶生长水平与后期良好的生长发育状态密切相关[9]。这提示临床应重视极低/超低出生体重早产儿出院后随访保健，加强个体化营养指导，帮助其早期实现有效追赶生长。
研究表明，早产儿胎龄越小，出生体重越低，在生长发育过程中出现神经系统后遗症的风险越高[10]。在本研究中，极低/超低出生体重组早产儿在矫正年龄1岁时的神经发育评估结果显示，适应性、大运动、精细运动、语言和个人社交5大能区发育均落后于低出生体重组和正常出生体重组早产儿，提示极低/超低出生体重早产儿是神经发育迟缓的高危人群，到了矫正年龄1岁时神经发育水平仍与低出生体重和正常出生体重早产儿存在一定的差距，难以达到同龄早产儿同等发育水平，其有效追赶期可能需要更长时间。Jorrit等[11]研究显示，极低/超低出生体重早产儿与显著的运动障碍有关，并且这种障碍可贯穿整个儿童时期。Aarnoudse-Moens等[12]研究表明，极早早产儿和(或)极低出生体重儿在学业成就、注意力集中、行为和执行能力方面存在中至重度缺陷，而这些不良预后与他们出生时器官系统发育不成熟密切相关，并且在向成年期过渡中，这些孩子继续落后于同龄人。因此，极低/超低出生体重早产儿出院后必须坚持长期规律随访，加强神经发育监测，早期干预。
极低/超低出生体重早产儿除了本身胎龄和出生体重不足外，影响其神经发育异常的危险因素涉及整个围生期的多个方面，目前国内外研究仍未有统一定论。赵凯怡等[13]研究表明，极低出生体重儿和极早早产儿矫正年龄1岁时神经发育异常(智力、运动发育迟缓)的发生率为33.3%，而围生期窒息和缺氧缺血性脑病是影响极低出生体重儿和极早早产儿矫正年龄1岁时智力发育指数(MDI<85)和运动发育指数(PDI<85)预后不良的危险因素。Cejas等[14]研究发现，116例幸存的极低/超低出生体重儿随访至2岁时，68.9%神经发育正常，25.9%有轻度异常，5.2%有中至重度异常，其神经发育结果与胎龄不成熟(胎龄<30周)具有显著相关性。Kono等[15]研究显示，3 104例极低出生体重早产儿随访至3岁时，神经发育异常(KSPD测试DQ<70或由临床医师评估为发育迟缓)的发生率为31.6%，脑瘫发生率为8.7%，而脑室周围脑白质软化、新生儿胃肠道穿孔、严重的脑室内出血、败血症、BPD和ROP与神经发育迟缓密切相关。Koc等[16]研究显示，90例极低/超低出生体重早产儿(胎龄<32周)在进入小学1年后接受神经发育评估，结果发现智力低下、脑瘫、失明、癫痫和出血性脑积水的发生率分别为14%、7%、2%、5%和2%，并且有32例(35.5%)患儿的韦氏儿童智力量表修订版(WISC-R)评分<85分，而围生期窒息、神经系统检查异常、语言障碍与低WISC-R评分显著相关。本研究中，95例极低/超低出生体重早产儿矫正年龄1岁时神经发育异常(DQ<85)的发生率为42.1%(40/95)，而颅内出血的发生率高于神经发育正常组(61.8%比40.0%，P<0.05)，可能是极低/超低出生体重早产儿发展为神经发育异常的危险因素，此研究结论与陈楠等[17]及Lin等[18]研究结果相符。其发生机制可能与颅内出血可损害感觉中枢、运动中枢以及神经传导通路有关[19]。
本研究属于单中心研究，病例数量相对有限，且为回顾性研究，资料收集过程中，记录的完整性及真实性直接影响研究结果的可靠性。因此，望今后研究采用多中心、大样本的前瞻性队列研究，减少偏倚。此外，本研究神经发育评估时间在极低/超低出生体重早产儿矫正年龄1岁时，但完成神经发育有效追赶生长可能需要观察更长时间，后期研究需延长观察期限来进一步评估极低/超低出生体重早产儿远期神经发育预后。
所有作者均声明不存在利益冲突
