探讨川崎病(Kawasaki disease，KD)并发急腹症的临床特点、诊疗方案及预后。
收集2016年1月至2019年12月于首都医科大学附属北京儿童医院心脏内科住院治疗的KD并发急腹症患儿14例(急腹症组)的临床资料。随机选取同期住院的KD非急腹症患儿62例为对照组。对比两组患儿临床特点及实验室检查，对急腹症组治疗方案及预后、随访结果进行回顾性分析。
急腹症组共纳入14例患儿，其中男8例，女6例；平均年龄为(4.46±0.74)岁；与非急腹症KD患儿比较，急腹症组年龄、性别、冠状动脉损伤比例差异无统计学意义(P>0.05)。KD并发急腹症患儿更容易出现消化道症状、免疫球蛋白抵抗，发热时间更长(P<0.05)。急腹症组C-反应蛋白、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转移酶、γ-谷氨酰转肽酶、总胆红素显著增高(P<0.05)。而两组之间白细胞计数、红细胞沉降率、血红蛋白、血小板计数、血钠(Na+)、血清白蛋白差异无统计学意义(P>0.05)。14例患儿全部接受静脉用免疫球蛋白治疗，3例联合糖皮质激素治疗，1例联合英夫利昔单抗治疗。所有患儿均康复出院。随访6个月~3年，14例患儿均未遗留消化系统后遗症。
KD可并发急腹症，部分可以急腹症为首发症状，常见腹痛等消化道表现。对于消化道症状明显、免疫球蛋白抵抗、发热持续时间长的患儿需注意有无急腹症可能；C-反应蛋白、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转移酶、γ-谷氨酰转肽酶、总胆红素显著升高患儿需警惕急腹症可能。KD并发急腹症多预后良好，及时治疗KD原发病是改善预后的关键。
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川崎病(Kawasaki disease，KD)又称皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种儿童时期常见的急性全身非特异性血管炎。KD如不经正规治疗，约有25%的患儿会发生冠状动脉扩张或冠状动脉瘤[1,2]，严重者可导致缺血性心肌病或心源性猝死。目前KD已成为发达国家和地区儿童获得性心脏病最常见的病因。近年来，关于KD并发急腹症的报道越来越多，其中因外科处理急腹症而延误KD原发病诊疗的病例并不少见。如能尽早鉴别出急腹症为KD的并发症，并针对原发病给予相应治疗，可减少KD冠状动脉病变的发生及改善急腹症的预后。为进一步提高临床医生对KD并发急腹症的认识，本研究回顾性分析2016年1月至2019年12月于首都医科大学附属北京儿童医院心脏内科住院治疗的14例KD并发急腹症患儿的临床特点，以提高临床诊治水平。
收集北京儿童医院心脏内科2016年1月至2019年12月收治的临床资料完整KD并发肠梗阻、肠套叠、胆囊炎、腹膜炎、胰腺炎任一急腹症的患儿共14例(急腹症组)。随机选取同期未并发急腹症的KD患儿62例作为对照组。KD诊断标准符合日本川崎病委员会2005年关于KD诊断的第5次修订案[3]及2017年美国心脏协会(AHA)制定的《川崎病的诊断、治疗及远期管理——美国心脏协会对医疗专业人员的科学声明》[4]。静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)无反应KD定义为首剂IVIG治疗36 h，仍持续或反复发热(>38 ℃)，为IVIG无反应KD。急腹症定义为腹腔、盆腔内和腹膜后器官发生急剧病理变化而产生的以腹部症状及体征为主，伴有全身表现的疾病，多指需要手术治疗的腹腔内急性病变[5]。主要包括胆囊炎、胰腺炎、肠套叠、肠梗阻、腹膜炎等[6]。全部患儿家属签署知情同意书，本研究通过医院医学伦理委员会批准(批号：2021-E-159-R)。
对14例KD并发急腹症及62例非急腹症KD患儿的临床数据进行收集整理，包括基本信息、临床表现(主诉、症状、体征)、实验室检查[白细胞计数(WBC)、C-反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、血红蛋白(Hb)、血小板计数(PLT)、血钠(Na+)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转移酶(AST)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、总胆红素(TBIL)、血清白蛋白(ALB)、N-末端脑利钠肽前体(NT-proBNP)、B型钠尿肽(BNP)、血淀粉酶(AMY)、血脂肪酶(LPS)]、影像学特点(心脏超声、冠状动脉超声、心电图、腹部超声、立位腹平片)、治疗情况及预后等。门诊及电话随访至2020年6月。
本研究采用SPSS26.0统计软件进行统计分析。对于正态分布的计量资料以均数±标准差(Mean±SD)表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料用中位数(四分位数间距)表示[M(P25，P75)]，组间比较使用Mann-WhitneyU检验。计数资料以例(%)表示，比较采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。
北京儿童医院心脏内科2016年1月至2019年12月共收治KD患儿2 931例，男1 978例，女953例；其中14例为KD并发急腹症患儿，发生率为0.48%。其中男8例，女6例；平均年龄为(4.46±0.74)岁(2岁1个月~10岁11个月)；婴幼儿7例，学龄前儿童4例，学龄儿童3例。合并急腹症类型包括不完全性肠梗阻(2例)、肠套叠(1例)、胆囊炎(6例)、腹膜炎(2例)、胰腺炎(3例)。其中以急腹症为首发症状的患儿4例，以发热、眼红、皮疹、口唇干红等KD典型症状为首发症状患儿10例。14例患儿均存在消化道症状，常见症状为腹痛(11例)、腹胀(4例)、恶心(2例)、呕吐(2例)、黄疸(2例)；腹部查体可见阳性体征，包括腹膨隆(5例)、腹肌紧张(3例)、腹部压痛/触诊异常哭闹(10例)、墨菲征阳性(3例)、肠鸣音减弱(5例)。与非急腹症KD患儿相比，两组之间年龄、性别差异无统计学意义(P>0.05)。急腹症组患儿发热持续时间延长(P<0.05)，而出现冠状动脉损伤比例差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。
急腹症组患儿与对照组患儿的临床特点比较
急腹症组患儿与对照组患儿的临床特点比较
| 组别 | 例数 | 年龄[M(P25，P75)，岁] | 男性[例(%)] | 发热持续时间[M(P25，P75)，d] | 消化道症状[例(%)] | 冠状动脉损伤[例(%)] | IVIG无反应[例(%)] |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 急腹症组 | 14 | 2.50(1.92，4.31) | 8(57.1) | 6.00(5.00，7.25) | 14(100.0) | 6(42.9) | 8(57.1) |
| 对照组 | 62 | 3.63(2.21，6.00) | 47(75.8) | 8.00(5.75，10.00) | 17(27.4) | 18(29.0) | 16(25.8) |
| Z/χ2值 | -1.716 | 1.989 | -1.993 | 24.912 | 1.010 | 5.191 | |
| P值 | 0.086 | 0.191 | 0.046 | <0.001 | 0.350 | 0.030 |
注：IVIG：静脉注射免疫球蛋白。
14例患儿于首剂丙种球蛋白治疗前检测示WBC增高9例(64.3%)，CRP增高13例(92.9%)，ESR增高14例(100%)，Hb减低11例(78.6%)，PLT增高7例(50.0%)，低钠血症5例(35.7%)，ALT增高11例(78.6%)，AST增高9例(64.3%)，GGT增高10例(71.4%)，TBIL增高7例(50.0%)，ALB减低9例(64.3%)；14例患儿中有12例患儿检测NT-proBNP或BNP，阳性共8例。14例患儿中有7例接受胰酶检测，AMY及LPS均高于正常值3倍以上者共3例。与非急腹症KD患儿相比，急腹症组CRP、ALT、AST、GGT、TBIL显著增高(P<0.05)。而两组之间WBC、ESR、Hb、PLT、Na+、ALB差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。
急腹症组患儿与对照组患儿的实验室指标比较
急腹症组患儿与对照组患儿的实验室指标比较
| 组别 | 例数 | 白细胞计数(Mean±SD，×109/L) | 中性粒细胞比例[M(P25，P75)，%] | C-反应蛋白[M(P25，P75)，mg/L] | 红细胞沉降率[M(P25，P75)，mm/h] | 血红蛋白[M(P25，P75)，g/L] | 血小板(Mean±SD，×109/L) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 急腹症组 | 14 | 14.47±6.71 | 76.05(68.63，82.58) | 100.00(31.75，138.25) | 74.50(58.0，88.75) | 105.00(89.00，110.00) | 388.00±167.55 |
| 对照组 | 62 | 11.61±4.61 | 62.30(49.55，73.90) | 45.50(18.05，87.00) | 65.00(34.00，85.50) | 107.00(98.75，120.00) | 340.49±152.39 |
| t/Z值 | -1.919 | -2.412 | -2.279 | -1.353 | -1.039 | -1.035 | |
| P值 | 0.059 | 0.016 | 0.023 | 0.176 | 0.299 | 0.304 |
| 组别 | Na+[M(P25，P75)，mmol/L] | 丙氨酸转氨酶[M(P25，P75)，IU/L] | 天冬氨酸转移酶[M(P25，P75)，IU/L] | γ-谷氨酰转肽酶[M(P25，P75)，IU/L] | 总胆红素[M(P25，P75)，μmol/L] | 白蛋白[M(P25，P75)，g/L] |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 急腹症组 | 132.70(127.68，136.88) | 107.80(51.15，237.73) | 59.10(35.03，176.80) | 187.05(53.20，299.35) | 27.01(6.93，55.62) | 33.90(28.63，35.68) |
| 对照组 | 134.10(132.35，135.90) | 26.75(15.18，87.40) | 28.75(23.30，37.45) | 21.1(12.25，80.50) | 6.47(5.08，9.68) | 34.35(29.30，37.20) |
| Z值 | -1.510 | -3.323 | -3.075 | -3.352 | -2.917 | -0.953 |
| P值 | 0.131 | 0.001 | 0.002 | 0.001 | 0.004 | 0.340 |
(1)心脏彩超：14例患儿中有4例出现左心室轻度扩大，3例出现少量心包积液，1例可见二尖瓣、三尖瓣少量反流。(2)冠状动脉超声：14例患儿中有6例患儿出现冠状动脉扩张，其中左侧冠状动脉扩张2例，右侧冠状动脉扩张2例，双侧冠状动脉扩张2例。(3)心电图：14例患儿中出现T波改变6例，ST-T改变2例，房室传导阻滞3例，窦房传导阻滞1例，右束支传导阻滞2例。(4)腹部超声：2例可见肠管肿胀、张力增高；1例可见小肠套叠；6例胆囊壁增厚，其中2例合并胆囊肿大，1例合并胆囊系膜肿胀；5例出现腹腔积液，1例上腹可见无分隔包裹积液，内有大量游离肠外气体，其余包裹积液区内均可见不等量的肠外气体，考虑消化道穿孔；3例患儿可见胰腺回声增强。(5)立位腹平片：14例患儿中共有6例行立位腹平片，均可见肠管淤张，2例肠内可见气液平，1例可见膈下游离气体。
14例患儿均接受静脉用首剂IVIG治疗(2 g/kg)，其中8例为IVIG无反应KD，与对照组比较比例明显升高(P<0.05)(表1)。其中，4例予第2剂IVIG(剂量为1 g/kg)后好转；3例联合糖皮质激素治疗[2 mg/(kg·d)]，根据病情变化逐渐将激素减量至停用，疗程14 d；1例联合英夫利昔单抗[5 mg/(kg·次)]静脉输注1次后好转。合并心脏扩大或心电图异常患儿予静脉应用磷酸肌酸钠营养心肌治疗。心脏扩大者用卡托普利0.3~0.5 mg/(kg·d)，分为2~3次口服，超声随访心脏大小恢复正常后停用。1例消化道穿孔所致腹膜炎于普外科行回肠造瘘术，余13例患儿经内科禁食水、补液、胃肠减压、甲硝唑与头孢哌酮舒巴坦钠联用抗感染、奥美拉唑抑制胃酸分泌，合并胰腺炎的患儿予生长抑素静脉泵入抑制胰酶分泌，肠套叠者予以山莨菪碱肌注后自行缓解，ALT升高者予谷胱甘肽静脉滴注，GGT及胆红素升高者予丁二磺酸腺苷蛋氨酸改善胆汁淤积等内科治疗后均好转出院。随访6个月~3年，心电图及心脏彩超异常患儿均在出院后1~12个月恢复正常；6例冠状动脉扩张患儿于出院后2~6个月内，冠状动脉内径恢复正常；14例患儿均未遗留消化系统后遗症；1例回肠造口术后患儿于出院5个月后返院行回肠造瘘关瘘术，随访至今术后恢复良好，生长发育指标及营养状况均未落后于同龄儿童。
KD是儿童时期常见的血管炎，因其可引起多种并发症受到广大医生重视。目前KD所致冠状动脉损伤已被临床医生熟知[7,8]，但关于其他系统并发症的研究较少。近年来，KD并发急腹症因各地散发病例报道被医务工作者认识。其发病机制目前推测与免疫系统的过度活化引起腹部脏器的中小动脉(如胆囊动脉、肠系膜动脉、胰十二指肠动脉等)血管内皮炎性病变相关[9,10]。同时异常活化的T细胞及单核细胞释放大量细胞因子及炎性介质可直接造成脏器损伤，也使得血管壁胶原蛋白暴露，使血小板黏附并活化。活化的血小板释放多种缩血管物质，进一步导致脏器微循环障碍造成缺血缺氧以及缺血后再灌注损伤[11]。
本研究病例中以男童居多，年龄多<5岁，与我国KD患儿的流行病学特征相符[12]。本研究中KD并发急腹症发生率仅为0.48%，远低于Zulian等[13]报道的4.6%。与阮瑜和赵晓东[14]报道的0.7%、王策和于宪一[15]报道的0.6%相近。国内外病例研究中KD并发急腹症发生率差异可能与遗传因素、环境因素以及对疾病诊断认识不同有关。对此目前尚缺乏大规模流行病学研究。
本研究中KD并发急腹症类型按占比高低依次为胆囊炎、胰腺炎、不完全性肠梗阻、腹膜炎、肠套叠。既往Zulian等[13]报道的10例急腹症KD患儿中5例伴有胆囊积水和胆汁淤积，3例伴有麻痹性肠梗阻，1例伴有阑尾血管炎，1例伴有出血性十二指肠炎。其他研究中，KD并发急腹症包括肠梗阻[16]或假性肠梗阻[17,18]、肠套叠[19]、胰腺炎[20,21]和胆管狭窄[21]。
本研究显示KD并发急腹症患儿临床上可出现显著的消化道症状。同时，与非急腹症KD患儿相比存在发热时间延长、IVIG无反应发生率高的特点。本研究14例患儿中，共有11例患儿存在腹痛表现，且多数存在持续时间长、疼痛位置固定、无法自行缓解、可伴有呕吐、腹胀等特点。故在KD患儿中合并腹痛症状患儿需引起重视，注意及时行腹部B超、立位腹平片、胰酶等检查了解有无急腹症发生。对于治疗效果欠佳的KD患儿，若合并消化道症状，亦应及时完善影像学检查除外急腹症。对于以发热、急腹症为首发表现，同时伴多系统受累的患儿，需警惕KD的可能，尽量避免不必要的开腹探查。
本研究显示，与非急腹症KD患儿相比，急腹症组CRP、ALT、AST、GGT、TBIL显著增高。2003年意大利的一项研究收集10例急腹症KD患儿与209例非急腹症KD患儿进行病例对照研究，结果显示急腹症组的WBC、ALT、AST、GGT值均显著高于非急腹症组。Park等[22]对309例KD患儿的研究发现，ALT及TBIL升高可能是IVIG无反应的高危因素。其发病机制尚不明确，可能与全身炎症、中小血管炎、继发于心肌炎的充血性心力衰竭、非甾体类抗感染解热药、毒素介导作用等因素有关[23]。故提示临床工作中若遇到发热合并消化道症状的急腹症患儿，存在以上实验室指标改变需要注意有无KD可能，临床医师需仔细询问病史及查体予以鉴别。
KD并发急腹症者与KD无并发急腹症者冠状动脉病变的发生率是否有差异尚未见相关研究报道。Zulian等[13]报道10例KD并发急腹症的患儿，早期静脉注射大剂量IVIG治疗，仍有5例患儿发生冠状动脉瘤。而本研究14例患儿中6例出现冠状动脉损伤，冠状动脉损伤发生率高于非急腹症组，亦高于其他文献报道[24,25]，但与非急腹症组比较，冠状动脉损伤发生率差异无统计学意义。可能与本研究纳入病例较少，存在局限性相关。本研究中无冠状动脉瘤出现，这可能与对KD并发急腹症的认识提高有关。因此，尽早识别KD，及时进行KD正规治疗，对降低冠状动脉病变发生率有很大帮助。
治疗上，一旦确诊KD并发急腹症，应尽早应用大剂量IVIG对因治疗。KD并发急腹症大多数病例使用了大剂量IVIG治疗，腹部症状、体征可获得缓解。若为IVIG无反应型KD，需尽早进行糖皮质激素、英夫利昔单抗等二线治疗。同时，也需紧急处理急腹症。若血流动力学不稳定，需监测生命体征，开通静脉通道，完善术前准备，必要时给予液体复苏及血管活性药物等。若暂无手术指征，可予以禁食水、静脉补液补充生理需要量、胃肠减压缓解腹部症状。目前没有指南及共识明确指出是否应早期应用抗生素；对于KD并发胰腺炎的患儿，除禁食、补液外，需使用生长抑素抑制胰酶分泌。
大多数KD并发急腹症远期预后良好，这与本研究相符。既往研究显示KD并发胆囊炎，通常不需要胆囊切除；KD并发胰腺炎患儿，除冠状动脉病变外未见其他远期并发症；KD并发肠梗阻患儿，除非出现机械性肠梗阻或绞窄性肠梗阻需要外科干预，绝大多数患儿经保守治疗即可获得满意的疗效，且无远期并发症[26]。KD并发肠套叠患儿通过早期灌肠复位，可不出现腹部并发症[6]。
综上，KD可并发急腹症，部分可以急腹症为首发症状；对于消化道症状明显、IVIG抵抗、发热持续时间长的患儿需注意有无急腹症可能；CRP、ALT、AST、GGT、TBIL显著升高患儿需警惕急腹症可能；KD并发急腹症多预后良好，及时治疗KD原发病是改善预后的关键。尽早诊断KD，及时治疗，以降低冠状动脉损伤的发生率。此外，KD腹部并发症的治疗也有待于更多循证医学的证据。
所有作者均声明不存在利益冲突
