近年来随着围生医学的不断发展，早产儿存活率明显提高，但败血症仍然是早产儿死亡的重要原因之一，胎龄越小，出生体重越低，败血症的发生率及病死率越高^[1]。文献报道极低或超低出生体重儿晚发败血症(late-onset sepsis，LOS)发生率为12.2%~24.0%，病死率为10.6%~26.6%^[2]。败血症存活者发生远期后遗症如脑室周围白质软化的发生率较未发生败血症的患儿明显升高^[3]。早产儿由于免疫功能低下、住院期间侵入性操作多、住院时间长，更容易发生医院获得性LOS^[4]。因此，识别新生儿病房中早产儿医院获得性LOS的常见菌株谱及高危因素，及时采取预防及干预措施，对降低早产儿医院获得性LOS发生率和病死率有重要意义。本研究通过回顾性分析82例医院获得性LOS早产儿的病原学特征及影响因素，为早产儿医院获得性LOS防治提供参考。

LOS主要包括医院获得性感染和社区获得性感染，胎龄越小，出生体重越低的早产儿住院时间越长，发生院内感染的风险越大^[6]。与早发败血症致病菌主要为B族链球菌和大肠埃希菌不同，LOS以凝固酶阴性葡萄球菌(coagulase negative staphylococcus，CONS)最常见，尤其是长期动静脉置管者。气管插管机械通气患儿以革兰阴性菌如肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、沙雷菌等多见^[7]。但不同地区病原菌存在差异。河北省一项多中心研究显示LOS常见致病菌为大肠埃希菌，其次为溶血葡萄球菌^[8]。本研究中82例医院获得性LOS早产儿共检出89株病原菌，均排除污染菌可能，其中革兰阳性菌47.19%，革兰阴性菌43.82%，革兰阳性菌中主要以CONS为主，革兰阴性菌以肺炎克雷伯菌为主，与成大欣等^[9]研究结果相同。此外，真菌已成为早产儿医院获得性LOS的重要致病菌，发生率和病死率升高，其中白色念珠菌占首位，其次是近平滑假丝酵母菌^[10]。英国一项包含30家NICU的多中心研究显示，在所有培养阳性的LOS患儿中，假丝酵母菌败血症占4%^[11]。而早产儿发生真菌感染的风险较大，原因与其自身免疫系统和宿主上皮保护作用未成熟、各种有创操作如气管插管、中心静脉置管或手术破坏上皮的保护作用，增加真菌定植有关^[12]。此外，长期使用广谱抗生素也是促进早产儿发生真菌感染的高危因素^[13]。本组培养结果中真菌占8.99%，以白色念珠菌和白色假丝酵母菌最多，与上述报道基本一致。因此，要识别新生儿病区早产儿LOS常见菌谱，以减少广谱抗生素的使用，并根据药敏结果及时调整、选择窄谱且敏感的抗生素，做好皮肤清洁，加强手卫生，减少医院获得性真菌感染的可能。

与早发败血症相似，早产和(或)低出生体重是LOS的首要危险因素，出生胎龄<28周的早产儿LOS发生率超过1/3，超低出生体重儿中LOS发生率为30%~40%^[13]。此外，有创机械辅助通气、中心静脉置管、长时间抗生素使用、肠外营养等均是LOS明确的危险因素^[14,15]。胡晓山等^[16]研究指出，与非败血症患儿相比，LOS患儿管饲时间、深静脉置管时间、肠外营养持续时间、有创通气时间、住院时间均明显延长。本研究结果也显示胎龄<32周、出生体重<1 500 g、小于胎龄儿、气管插管、中心静脉置管、肠外营养时间≥7 d、使用广谱抗生素、抗生素使用时间≥7 d为早产儿医院获得性LOS的独立危险因素。气管插管可破坏早产儿的呼吸道上皮黏膜屏障，增加呼吸道细菌或真菌定植风险；而机械通气时间延长，支气管肺发育不良发生率增加，住院时间延长，也增加了LOS的发生风险^[17]。经外周中心静脉置管(peripherally inserted central catheter，PICC)易造成导管相关性血流感染。目前认为PICC与近平滑念珠菌感染的增加有关，因近平滑念珠菌易黏附于导管上，在导管表面形成生物膜，在生物膜中，真菌菌落可以以"巢状"存活下来，纤维蛋白和细胞外基质形成的外黏液可以保护其免受宿主免疫反应攻击和血液中抗真菌药物的影响。当脓毒性血栓从生物膜中分离并传播到血液中时，可导致终末器官感染。研究提示，留置PICC>14 d的新生儿，其中心静脉导管相关性血流感染的危险明显增加。静脉营养和脂肪乳剂是新生儿侵袭性真菌感染的危险因素，可能与脂肪乳为真菌提供了生长、繁殖所需的营养物质有关^[18]。此外，长时间肠外营养阻碍了肠内营养的建立，导致早产儿肠道完整性被破坏，造成肠道菌群失调，免疫系统发育受到抑制，更利于潜在病原体通过胃肠道移行，从而增加了败血症发生的风险。童笑梅和周鹏翔^[19]的研究显示，围生期或生后早期使用抗生素可导致新生儿肠道微生态多样性降低，使耐药菌属(如肠杆菌、假单胞菌等)定植增加，进而破坏胃肠道屏障完整性，造成坏死性小肠结肠炎、耐药菌所致LOS、真菌定植继发侵袭性感染的风险增加。经验性应用抗生素超过5 d，上述疾病风险成比例增加。因此，针对早产儿群体，应特别注重医院感染各个防控环节，加强医护人员手卫生管理，尽可能缩短各类侵入性操作及肠外营养时间，合理应用抗生素，从而降低早产儿LOS的发生风险，改善早产儿预后。

综上所述，早产儿医院获得性LOS病原菌以CONS最常见，其次为肺炎克雷伯菌，而胎龄<32周、出生体重<1 500 g、小于胎龄儿、气管插管、中心静脉置管、肠外营养时间≥7 d、使用抗生素、抗生素使用时间≥7 d为早产儿医院获得性LOS的独立危险因素。