川崎病所致的冠状动脉损害已成为儿童后天获得性心脏病最常见病因，也是影响川崎病预后的关键因素。中华医学会儿科学分会心血管学组发布了最新的《川崎病冠状动脉病变的临床处理建议(2020年修订版)》。本文结合我国最新的临床指南及近年国内外相关研究，对川崎病并发冠状动脉损害的诊治进展作一综述。
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川崎病是一种急性全身性血管炎，好发于5岁以下儿童[1]。川崎病所致的冠状动脉损害(coronary artery lesions，CAL)包括冠状动脉炎、冠状动脉扩张、冠状动脉瘤、冠状动脉血栓、冠状动脉狭窄，严重者可出现缺血性心肌病，发生心肌梗死，甚至猝死[2,3]。及时、正确诊治CAL，减少突发的心血管事件，可以明显改善川崎病的预后。本文对川崎病并发CAL的诊治进展作一综述。
2015年以来国内多家医院大样本(n>300例)病例报道显示，川崎病并发CAL的发生率为5.3%~36.0%，均值为26.5%(2 053/7 759)[4,5,6,7,8,9] 。按病例时间分布，2005至2014年均值为29.9%(1 932/6 457)，2014至2018年均值为9.0%(121/1 302)。由于两组样本量不够均衡，目前还不能肯定我国川崎病合并CAL的发生率已呈下降趋势。但从日本发表的数据看，也不除外这种可能。日本在1999年全国小儿川崎病急性期(<30 d)和急性后期(>30 d)CAL发生率为18.8%和6.2%，2015年已分别下降至7.9%和2.2%[10] 。
然而，近年来关于不典型川崎病(incomplete Kawasaki disease，IKD)并发CAL的报道越来越多[11]。因为IKD患儿症状不典型，诊断容易延误，静脉丙种球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)治疗不及时，导致CAL发生率高。研究还发现，尽管川崎病在新生儿、婴幼儿、年长儿及青少年中均可以发生，但是<1岁和≥5岁川崎病患儿CAL的发生率明显高于其他年龄段[12]。其主要原因也是小婴儿川崎病以IKD为主，长时间发烧和易怒可能是唯一临床表现，大龄儿、青少年川崎病也常不典型，导致CAL容易发生[13]。值得关注的是，虽然IKD并发CAL的发生率明显高于典型川崎病(complete Kawasaki disease，CKD)，但若及时采用IVIG治疗，IKD患儿CAL的发生率也会明显降低。Shi等[7]报道发现，IVIG治疗前IKD和CKD患儿CAL发生率分别为27.5%和14.8%，IVIG治疗后CAL发生率可分别降至8.9%和9.7%。这也提示我们需要加强对IKD的认识，以及IVIG的及时应用，进而降低CAL的发生率。
关于川崎病并发CAL的危险因素，目前研究结论主要集中在：年龄、性别、发热持续时间、C-反应蛋白水平、外周血白细胞计数、红细胞沉降率、血浆白蛋白水平、IVIG治疗时间、难治性川崎病复发等[14]。2019年一项纳入26 684例川崎病患儿的Meta分析证实，男性、IVIG抵抗、IVIG治疗不及时(病程>10 d)、C-反应蛋白升高是CAL的高危因素[15]。该研究并没有否认发热时间、血小板升高、白细胞总数增加等危险因素，只是由于在不同文献中这些指标的临界值各不相同，未能进行Meta分析。近年还研究了一些新的CAL相关因素，如D-二聚体、N端脑钠肽前体(NT-proBNP)、小分子microRNA、基因遗传多态性的变化等，可用于评估川崎病发生CAL的可能性[16,17,18]，值得今后进一步探索。
关于川崎病并发CAL的高危评分系统，比较有名的是日本学者提出的Harada评分[19]和Kobayashi评分[20]，但Kobayashi评分对于中国人群并不适用[21]。近年研究发现，采用神经网络等新方法可以构建有效的川崎病CAL风险模型，其敏感性和特异性明显优于Logistic回归模型[22]。还有研究发现，基于冠状动脉Z值的变化所构建的风险评估模型，能够更加准确反映川崎病并发CAL的严重程度及其预后[23]。我国《川崎病冠状动脉病变的临床处理建议(2020年修订版)》(简称2020年修订版)也首次纳入Z值，用于冠状动脉瘤大小及CAL风险分级的评估体系，以帮助临床医生准确评估川崎病患儿的预后，能给予正确、合理的治疗[24]。
判断CAL的主要依据是冠状动脉内径的大小。目前较常用的检查方法有超声心动图、多层螺旋CT和磁共振冠状动脉造影(magnetic resonance coronary angiography，MRCA)、选择性冠状动脉造影(coronary angiography，CAG)等。
经胸二维超声心动图(two-dimensional echocardiography，2DE)依然是目前诊断CAL的基本方法，具有高度的敏感性和特异性[25] 。但2DE检查也有其局限性，很难发现或检出冠状动脉狭窄或血栓性病变及冠状动脉远端的病变，有时对右冠状动脉和左回旋支显示欠佳，可能会造成病变的漏诊而延误诊治[26,27]。
近年来，实时三维超声心动图检查可比2DE获得更多的检测信息，三维图像使冠状动脉的可视化率明显提高，增加了对右冠状动脉和左回旋支的显示率，弥补了2DE的检测不足，有望成为检查川崎病并发CAL的重要手段[28]。
国外采用CT血管造影(CT angiography，CTA)评估儿童CAL已有较长时间[29]。近年国内多家医院也先后开展川崎病患儿冠状动脉CTA检查，在发现冠状动脉远端病变、血管狭窄和闭塞、血栓形成、钙化灶等方面具有相对优势[30]。64排以上CT辐射剂量相对减少，但也需警惕射线对患儿的伤害[31]。
MRI可对川崎病引起CAL和心肌损伤进行综合评估，具有无创伤、无辐射、无声窗限制等优点。研究报道MRCA对川崎病冠状动脉闭塞和局部狭窄的的敏感性分别为94.2%和97.2%，特异性为99.5%和97.2%[32]。但相对于CTA，MRCA扫描时间较长，且对冠状动脉远端病变的显示尚不理想，图像质量有待提高[25]。
CAG仍是迄今为止公认的诊断冠状动脉病变的金标准[11]。虽然我国儿科CAG检查起步较晚，但是近年来有关报道的数量明显增多[33,34]。除了极少数川崎病患儿在CAG中发生一过性ST改变，并无其他严重并发症。这些研究证实，CAG检查可以发现心脏彩超未能发现的病变，对于远端CAL，及狭窄、闭塞或侧支血管的检出更为敏感和准确。
CAG适应证在国内尚未形成共识，可参考2020年日本川崎病并发CAL的最新指南[11]。川崎病患儿只要有一项检查提示存在心肌缺血就应该接受CAG检查(Ⅰ类，A级)。这是因为心脏彩超等无创检查对心肌缺血的敏感性很低，但一旦发生心肌缺血，出现猝死的风险就很高。虽然CAG用于儿童比较安全，但仍属于有创、放射性检查，必须慎重权衡可能产生的效益和风险[13]。
根据目前已知的川崎病并发CAL的危险因素，若患儿具有男性，年龄<1岁，热程>10 d，CRP>100 mg/L，白蛋白< 35 g/L，红细胞沉降率增快等高危因素，力争在发病后第5~10天内尽早进行IVIG和阿司匹林治疗。对于热程>10 d持续发热的川崎病患儿，提示血管炎和全身免疫性炎症持续且强烈，虽然此时已失去IVIG的最佳治疗时间，但仍需标准化治疗，防止血管炎进一步加重[35]。
近年来IKD在临床上有增加趋势，且易被误诊或延误诊断。由于应用IVIG较晚影响疗效，可导致CAL[36]。因此，对于不能除外IKD的患儿，如有条件也应及早给予IVIG和阿司匹林标准化治疗，以预防CAL的发生[37]。
Li等[38]荟萃分析发现，IVIG无反应型川崎病的发生率为5.05%~35.29%，均值约16.9%[38]。由于对IVIG治疗不敏感或抵抗，易引发CAL[38]。因此，对于IVIG无反应型川崎病患儿应及时给予再治疗，重复应用IVIG 1~2次，必要时可加用或改用糖皮质激素治疗[39]。
对已发生CAL的川崎病患儿要给予积极、正确治疗。内膜增生或血栓性阻塞导致的缺血性心脏病是川崎病并发CAL远期死亡的主要原因。2020年修订版首次明确了川崎病并发CAL的具体治疗方案。
2020年修订版对抗血小板药物、抗凝药物及溶栓治疗已有具体指导建议，本文不再赘述。目前关于川崎病巨大冠状动脉瘤并发血栓形成的报道逐渐增加[40]。2020年修订版指出，儿科最常用的溶栓药物是纤溶酶原激活因子，并提供了具体治疗剂量及方案。但临床实际常用的为尿激酶型纤溶酶原激活因子。因此，此处可能需要修正。
川崎病并发CAL可发生冠状动脉狭窄或完全闭塞，引发缺血性心脏病甚至心肌梗死。当药物治疗仍不能改善心肌缺血表现时，可采用非药物治疗。目前主要方法有经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)和外科手术。
PCI技术包括经皮冠状动脉成形术、冠状动脉内支架植入术、冠状动脉旋切消融术和经皮冠状动脉血运重建术等[41] 。2020年修订版补充说明了PCI的适应证：CAG显示冠状动脉狭窄≥75%，伴有缺血性症状或有辅助检查发现明显缺血。目前在国内还没有一项明确的PCI治疗川崎病指南，开展例数也很少，经验有限。
CABG手术指征为冠状动脉狭窄>75%(特别是>90%)，同时存在心肌缺血。2019年Kitamura和Tsuda[42]报道，CABG术后25年存活率约95%，采用乳内动脉移植的畅通率为87%，优于采用隐静脉移植的44%。近年来国内一些医院也先后开展了对川崎病并发冠状动脉严重病变的患儿，尤其是已发生心肌梗死的病例进行CABG治疗[33,43]。大部分患儿术后良好，心肌缺血明显改善，心功能有所恢复。但需要注意的是，CABG术后冠状动脉仍有再次狭窄而发生心肌梗死的风险，需要二次手术或介入治疗[44]。
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