耶氏肺孢子菌肺炎(pneumocystis jirovecii pneumonia，PCP)发生在有免疫功能受损个体中，由耶氏肺孢子菌(pneumocystis jirovecii，PJ)感染引起的可危及生命的呼吸道感染，常发生于CD4细胞数少于200/μL的人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者^[1]。非HIV感染的PCP患者较HIV感染患者起病急、病程进展快，在成人病死率为26%~64%^[2,3]。PCP在儿童中的研究报道较少，2004年Bakeera-Kitaka等^[4]报道的一项儿童PCP预后研究中显示其病死率为40%。本研究回顾性分析了7例非HIV感染重症PCP患儿的临床特点和治疗情况，为儿童非HIV感染PCP的诊治提供参考。

感染人类的肺孢子菌既往被称之为卡氏肺孢子菌(pneumocystis carinii)，为了与感染大鼠的肺孢子菌菌种相区分而更改命名为PJ^[6]，曾被归为原虫生物属，如今根据核糖体RNA和其他基因序列的同源性、细胞壁的构成以及关键酶的结构，被认定为子囊真菌^[7]。

PJ是一种肺部条件性致病菌，在非HIV感染患者中，临床诊断PCP前，首先应注意是否存在高危因素。本研究病例均存在基础疾病及CD4细胞减低等高危因素，基础疾病以血液系统恶性肿瘤最为常见(占71.4%)，肾病综合征患儿PCP发生在应用激素治疗14周激素减量时。Fillatre等^[8]的研究也显示在非HIV感染PCP患者中，最常见的基础疾病为血液系统恶性肿瘤(33%)、实体肿瘤(18%)、炎症性疾病(15%)、实体器官移植(12%)和血管炎(10%)。存在高危因素的个体，进行PCP预防治疗非常重要，Hughes等^[9]的研究显示血液系统恶性肿瘤患者在未采取PCP预防治疗前，PCP发生率很高，占16%。TMP-SMX是首选的预防用药，其不但可预防PCP，还能预防免疫受损个体发生刚地弓形虫感染、肺炎球菌、诺卡菌和李斯特菌等细菌感染。一项Meta分析包括13项随机对照研究阐明了TMP-SMX预防治疗的有效性，该分析纳入1 412例非HIV感染的免疫受损患者，TMP-SMX预防使PCP发生减少了85%(RR 0.15，95%CI 0.04~0.62)^[10]。有研究指出预防治疗失败的最常见原因是治疗不依从和(或)CD4计数极低(<50/μL)^[11]，本研究中持续预防的1例患儿CD4细胞计数为49/μL，另4例自行停药2~4周发生PCP，与此观点相吻合。

非HIV感染者发生PCP较HIV感染患者的PCP起病急、病程进展快，通常表现为发热、干咳、进行性呼吸困难，伴严重氧合障碍，而肺部体征一般不明显，体征和肺部严重程度不一致是该病的典型临床表现。本研究7例患儿临床均出现反复发热、干咳、进行性呼吸困难，年幼儿尚有呻吟，很快便出现低氧性呼吸衰竭。7例患儿肺部听诊均未闻及湿啰音，呈现症状与体征分离的典型表现。

本研究显示，非HIV感染PCP患儿均存在LDH水平和β-D-葡聚糖明显升高。在HIV感染患者中，LDH水平升高常作为疑诊PCP的临床标志；但在非HIV感染患者中，由于血液系统恶性肿瘤经常有LDH显著升高，一些急性肺损伤也可致LDH水平升高，其升高不具有特异性。有研究指出LDH升高诊断PCP的敏感度可达100%，但其特异度仅为47%^[12]。PJ囊壁含有β-D-葡聚糖，PCP患儿常有血或呼吸道分泌物中β-D-葡聚糖升高。有学者指出，将LDH和β-D-葡聚糖联合用于PCP诊断时，诊断界值LDH 350 U/L、β-D-葡聚糖400 pg/mL时，特异度达83.9%^[13]。

影像学检查对于PCP的诊断非常重要，非HIV感染PCP典型的放射影像学特征为双肺弥漫性间质浸润，X线表现以双肺弥漫性、对称性细小结节和网状影像为主，CT检查通常可表现为磨玻璃征、肺气囊征、月牙征、支气管血管束长索条征等，以磨玻璃征最常见^[14]。病变主要分布在肺门周围，随病情进展可向肺野周围发展，3~4 d后病变融合出现典型的肺泡渗出性病变特征，X线可表现为"白肺"，此时应注意与其他肺泡填充性疾病如肺泡蛋白沉着症、弥漫性肺泡出血、急性肺水肿等相鉴别。

确诊PCP需要对呼吸系统样本(深部痰或BALF)进行着色剂(如六亚甲基四胺银)染色、荧光抗体染色或PCR的检测以识别PJ。相比于HIV感染者，非HIV感染者的肺孢子菌数量明显更低^[15]，有时可能需要多次检查才能查找到PJ。本研究中1例患儿经过两次深部痰涂片镜检找到PJ，另3例患儿首次深部痰涂片镜检均未能找到PJ，其后行BALF镜检顺利发现PJ，提示查找PJ时BALF标本优于深部痰标本。近年来，病原宏基因二代测序在临床中的应用越来越广泛，由于免疫受损个体可能同时发生多种类型病原体的感染，且抗感染治疗对检测结果影响不大，因此病原宏基因二代测序对于有免疫受损个体的病原学查找非常具有优势。本研究2例患儿通过BALF病原宏基因二代测序而确诊，同时发现其他并发感染。

非HIV感染PCP患儿首选TMP-SMX抗PJ治疗^[16]，肾功能正常患儿剂量为15~20 mg/(kg·d)，分3次或4次口服或静脉给药；剂量以TMP成分计，表示为mg/(kg·d)TMP。TMP-SMX的口服吸收效果好，对轻至中度PCP患儿，可予以口服治疗，对于重度PCP需予以静脉TMP-SMX治疗。PCP的严重程度在成人可通过吸入空气下动脉血氧分压(PaO₂)或肺泡动脉血氧分压差(A-aDO₂)来进行评估，轻度患者A-aDO₂<35 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)和(或)PaO₂≥70 mmHg，中度患者35 mmHg≤A-aDO₂<45 mmHg和(或)60 mmHg≤PaO₂<70 mmHg，重度患者A-aDO₂≥45 mmHg、PaO₂<60 mmHg和(或)存在呼吸肌疲劳导致呼吸衰竭。在儿童尚无明确的评估分度标准，本研究借鉴成人分度标准，与PCIS结果相一致，较早并准确地评估了病情，提示成人PCP病情分度评估方法同样适合于儿童。由于本研究仅限于重症病例的评估，且病例数较少，故儿童PCP病情分度评估方法尚有待于更多的研究。

PJ囊壁含有β-D-葡聚糖，棘白菌素类(如卡泊芬净)能抑制其合成^[17]。卡泊芬净治疗或预防PCP的作用目前仍有争议，但多项小鼠动物实验显示卡泊芬净对PJ有潜在疗效，并且卡泊芬净联合TMP-SMX有明显的抗PJ效应，疗效优于单用TMP-SMX^[18,19]。由于我国大陆静脉TMP-SMX不易获得，口服TMP-SMX联合卡泊芬净治疗PCP常有报道并被认为有效^[5,20,21]。本研究中2例重症PCP患儿应用口服TMP-SMX联合卡泊芬净治疗均痊愈，也提示口服TMP-SMX联合卡泊芬净可作为重症PCP抗PJ的一种方案选择。在开始PCP治疗后应每日评估其疗效，治疗4~8 d后临床仍未改善的患者视为治疗失败^[22]，治疗失败的原因可能是诊断时病情过于严重，也可能是未兼顾到同时伴发的其他严重感染。

有研究报道非HIV感染的PCP合并呼吸衰竭的患者病死率达67%^[23]，本研究7例非HIV感染重症PCP患儿6例治愈，1例死亡，病死率14.29%，明显低于文献报道。分析其原因，早期诊断并及时予以抗PJ治疗是关键。7例患儿均在入院3 d内开始了PCP治疗，尤其是在病程第2天即开始PCP治疗的1例患儿，治疗3 d时开始出现临床改善，治疗6 d时肺氧合情况及肺部影像学显著好转并顺利撤除有创呼吸机。一项13例儿童非HIV感染重症PCP的研究显示，在病程7 d内应用抗PJ治疗的5例患儿均得以存活，而延迟治疗的8例患儿中6例死亡^[5]，也支持早期诊断并抗PJ治疗是降低PCP病死率的重要措施。本研究的病例诊断及用药得到我国临床微生物专家袁国勇院士团队的指导，PCP得以早期诊断及治疗。这也提示临床医生对有免疫受损个体的重症感染应及时请临床微生物专家或感染专科医生会诊协助诊治。本研究患儿病死率低的另一原因可能与糖皮质激素规范应用有关，7例患儿均在抗PJ的同时联合应用了糖皮质激素治疗(用药方案来自我国香港大学玛丽医院)。有研究显示糖皮质激素联合抗PJ治疗可降低与PCP相关的病死率和呼吸衰竭发生率^[24]，如果不给予糖皮质激素，PCP患者可能在治疗2~3 d后发生临床恶化，这可能是病原体死亡诱导的炎症反应增加所致。

综上所述，非HIV感染的PCP患儿均存在免疫受损的高危因素，对有高危因素的患儿进行TMP-SMX预防治疗可减少PCP的发生。PCP患儿通常表现为发热、干咳、进行性呼吸困难，伴严重氧合障碍，而肺部体征一般不明显，影像学特征为双肺弥漫性间质浸润，以磨玻璃征最为常见。临床诊断PCP时将LDH和β-D-葡聚糖联合应用可提高诊断特异度，查找PJ时BALF优于深部痰标本，推荐宏基因二代测序对有免疫受损个体进行病原学查找。目前缺乏儿童PCP的病情分度评估标准，成人PCP的病情分度评估方法可能也适用于儿童；对重症PCP患儿，尽早静脉应用TMP-SMX联合糖皮质激素治疗可降低病死率，在无静脉TMP-SMX情况下，也可口服TMP-SMX+卡泊芬净替代。