炎症性肠病是指原因不明的一组非特异性慢性胃肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎、克罗恩病和未定型结肠炎。近年来，儿童炎症性肠病发病率有上升趋势，严重影响着患儿的生长发育和生活质量。研究表明阿片受体拮抗剂纳曲酮能够逆转炎症性肠病中的炎症活动并促进肠上皮细胞修复。本文就纳曲酮在炎症性肠病治疗中的应用进展进行综述，旨在对纳曲酮治疗儿童炎症性肠病的有效性及安全性进行进一步探讨。
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炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一种慢性肠道炎症性疾病，克罗恩病(Crohn′s disease，CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是IBD最广泛的两种亚型[1]。研究表明，宿主获得性免疫反应参与了IBD的发生发展[2]。在CD中，炎症是由放大的T辅助细胞(T helpercell，Th)1和Th17反应触发的，这导致促炎细胞因子白细胞介素(interleukin，IL)-17、干扰素(interferon，IFN)-γ和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α的分泌，然后导致自身持续的炎症循环[3]。在UC中，反应是由Th2介导的，使B细胞和自然杀伤T细胞能被更有效地激活，IL-5和IL-13也参与介导了这一反应[4]。目前，儿童IBD的发病率一直稳步上升，这种疾病会使患儿生长发育迟缓，并严重影响患儿未来的生存质量[5]。据统计，目前每年人均生物制剂的花费超过25 000美元[6]，给个人、家庭和社会带来沉重的经济负担。因此，越来越多的患者求助于补充和替代药物，如肠内营养[7]、膳食补充剂[8,9]、益生菌和其他生理、心理的锻炼疗法[10]。最近研究表明，阿片类拮抗剂纳曲酮可以通过抑制细胞因子IL-2、IL-17等的促炎作用而对IBD有效[11]，而且低剂量的纳曲酮可显著缓解炎症作用导致的疼痛[12]。近年，对于纳曲酮通过抗炎作用治疗IBD的体内外研究逐渐增多，纳曲酮可能成为IBD新的治疗选择。本文对纳曲酮治疗儿童IBD的研究进展进行综述。
纳曲酮于1963年首次合成[13]，是一种口服有效的长效阿片受体拮抗剂，纳曲酮在结构和功能上与阿片类拮抗剂纳洛酮相似，但它的口服生物利用度更高，生物半衰期更长。它是美国食品药品监督管理局批准的用于酒精中毒或阿片类药物使用障碍的医疗辅助治疗药物，每天处方剂量为50~100 mg。小剂量纳曲酮(low dose naltrexone，LDN)每天1~5 mg的作用似乎超出了阿片受体拮抗的范围，并调节了涉及炎性细胞(如胶质细胞)的神经炎症过程[14]。纳曲酮及其活性代谢物6-β-纳曲醇是μ、δ-阿片受体的竞争性拮抗剂，在较小程度上是κ-阿片受体的竞争性拮抗剂[15]，最初被用于药物成瘾的治疗[13]。
纳曲酮治疗IBD的机制主要包括抑制中枢小胶质细胞的激活、逆转细胞因子的炎症活动、促进肠上皮细胞的生长和修复等方面的作用。
纳曲酮至少通过两种不同的受体机制对人类产生影响。除了对μ-受体和其他阿片受体有拮抗作用外，纳曲酮还对中枢小胶质细胞等巨噬细胞上发现的非阿片受体即Toll样受体4(Toll-like receptor4，TLR4)有拮抗作用[16]。TLR4下游的细胞信号通路包括髓系分化初级反应88和Toll-白细胞介素型受体结构域介导的IFN-β通路，两者最终导致炎症终末产物，如IL-1、TNF-α、IFN-β和一氧化氮。LDN破坏了信号通路中的Toll-白细胞介素型受体结构域介导的IFN-β通路部分，从而减少了Toll-白细胞介素受体结构域介导的IFN-β通路部分，从而减少了TNF-α和IFN-β的合成[17]，而TNF-α是肠上皮细胞免疫反应的核心细胞因子，在IBD中发挥重要致病作用。因此，LDN可以作为"胶质衰减器"来减弱IBD中的炎症活动，从而达到治疗IBD的目的。
以往的小鼠IBD治疗模型研究表明，纳曲酮可减少结肠细胞中IL-6和IL-12等促炎细胞因子的表达，改善结肠炎的组织学特征，降低全身C-反应蛋白和TNF-α的水平，并减轻症状的严重程度[18]。
越来越多的证据支持内源性阿片肽(脑啡肽和内啡肽)在炎症的发展和延续中的作用[19,20]。在IBD的小鼠和大鼠模型中，LDN减轻炎症是通过减少促炎细胞因子的产生而实现的[18]。免疫细胞已被证明能够表达μ、κ、δ-阿片受体，它们既能结合激动剂又能结合拮抗剂，而阿片受体可能参与肠道的炎症活动[21]。首先，免疫细胞分泌阿片肽，如脑啡肽，并合成阿片受体[22]。其次，μ、κ、δ-阿片受体及其内源性配体(甲硫氨酸脑啡肽、亮氨酸脑啡肽、β-内啡肽和强啡肽)组成的内分泌阿片系统可以调节胃肠功能[20]。一些临床研究表明，内分泌阿片系统可能在IBD中发挥重要作用。μ-阿片受体在活动期CD和UC患者中显著增加[23]。因此，LDN可以通过拮抗阿片受体传递的信号，逆转细胞因子对肠道的炎症活动作用，并作为一种免疫调节剂增强免疫细胞的活性，如骨髓树突状细胞和巨噬细胞[24,25]。
内源性阿片肽通过外周和肠道免疫细胞表达的阿片受体传递信号对细胞因子的产生和肠道炎症有重要影响[26]。除了这些促炎作用外，内源性阿片肽也可能对正常愈合产生不利影响[27]，纳曲酮可以持续阻断阿片受体，可促进啮齿动物角膜的再上皮化、细胞迁移和修复[28]。Frøslie等[29]认为黏膜愈合是长期疗效的一个有价值的指标。纳曲酮还被证明可以阻断脂多糖/D-氨基半乳糖处理的小鼠TNF-α的合成和感染性休克的诱导[30]，这表明纳曲酮本身可能具有抗炎和修复作用。
Tawfik等[18]于2016年进行了一项研究，于雄性大鼠皮下注射吲哚美辛(7.5 mg/kg)诱发肠炎，从第1天开始，每隔24小时再次注射相同剂量，造成肠炎模型。从诱导肠炎的第1天开始至第10天口服柳氮磺胺吡啶、纳曲酮及其联合用药，观察病情活动指数、血清C-反应蛋白和TNF-α水平、肉眼和显微病理评分以及体外动力测定；结果表明，柳氮磺胺吡啶、LDN或两者联合治疗后，与肠炎组比较，各项检测指标均有显著改善。
据报道，LDN不仅可以降低CD患者的疼痛感，而且还可以减少炎症和疾病严重程度的客观标记物(包括内镜评估的严重程度评分)[31]。首次报道的人类LDN试验是在2007年提出的，这项先导性研究的结果首次表明，LDN疗法显著减轻了活动期CD患者的症状，提高了患者的生活质量[32]。一项旨在测试阿片类拮抗剂在成人活动性CD治疗12周的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照研究中，有88%接受纳曲酮治疗的患者克罗恩病活动指数评分(Crohn′s disease activity index score)至少下降70分，而接受安慰剂治疗的患者只有40%克罗恩病活动指数评分至少下降70分(P＝0.009)；12周后，接受纳曲酮治疗的受试者78%出现内镜下改变，CD内镜检查严重程度评分(Crohn′s disease endoscopy index severity score)较基线下降了5%，而安慰剂组只有28%(P＝0.008)；33%的受试者克罗恩病内镜指数严重程度评分为6分，而安慰剂组只有8%的受试者表现出同样的变化[31]。该研究表明，与安慰剂组相比，纳曲酮可改善中重度CD患者的临床症状和炎症活动。在对纳曲酮药物的研究中，Smith等[31,32]，Rutgeerts等[33]，Jones等[34]，Dotan等[35]和Segal等[36]均报道了与对照组相比，纳曲酮能够逆转中重度CD患者的炎症活动并促进黏膜愈合。在Lie等[11]的一项研究中，LDN(每天1次4.5 mg纳曲酮)可使近75%的IBD患者临床症状改善，25%的难治性IBD患者症状缓解。而且，持续使用LDN可能有利于减少抗炎药和免疫抑制剂的使用[37]。
对于儿童CD，Smith等[38]于2013年进行了一项研究以评估阿片类拮抗剂纳曲酮治疗中重度CD儿童的安全性和耐受性，结果显示中重度CD患儿口服纳曲酮耐受性良好，无严重不良反应；纳曲酮治疗8周后儿童CD活动指数评分为(21.7±3.9)分，较治疗前(34.2±3.3)分明显下降(P＝0.005)；在接受纳曲酮治疗后的患儿中，25%的患儿被认为是处在缓解期(评分≤10分)，67%的患儿在研究结束时病情有所改善，疾病活动显示为轻度(儿童CD活动指数评分下降至少10分)。
Segal等[36]于2014年发表了一篇Meta分析，并于2018年由Parker等[39]更新，评估了LDN治疗成人和儿童活动性CD的有效性。这项分析确定了两个小型随机对照试验，共包括46例参与者；一项试验对34例患有活动性CD的成人患者进行了12周的LDN和安慰剂治疗的比较；另一项比较了LDN与安慰剂治疗12例活动性CD儿童8周的疗效；结果表明，LDN可能在临床反应(即改善疾病症状)和内镜反应(即通过内窥镜检查显示肠道炎症减轻)方面有益处[39]。尽管证据质量较低，但这篇Meta分析提示LDN对治疗儿童活动性IBD有潜在的益处。
此外，Devlin和Panaccione[40]的研究显示，对于IBD的疗效评估，黏膜溃疡的愈合是比疾病活动性测量(即CD活动指数评分)更好的结果。Frøslie等[29]的研究也支持了黏膜愈合作为IBD的临床指标和治疗目标。黏膜愈合已成为一个重要的治疗终点，一旦实现，CD和UC的复发、并发症、住院治疗和手术切除都会减少[41]。而纳曲酮已被证明可以通过拮抗阿片受体来阻断阿片生长因子受体轴，参与调节细胞周期及细胞复制，促进细胞增殖，最终促进黏膜的修复及愈合[27]。这一点可能会对儿童活动性CD的治疗产生有利影响。
有研究显示，大多数受试者接受LDN治疗时没有明显的不良反应，而且纳曲酮可以减轻疲劳，提高了受试者的生活质量[42]。Smith等[31]的研究表明接受纳曲酮治疗的患者会经常报道一些不良反应，如失眠、腹泻及头痛，但与安慰剂组相比，这些不良反应的发生率并没有明显差别。Metyas等[43]在研究LDN治疗纤维性肌痛的作用时发现，LDN有两种不良反应最常见，其中一种是使梦境更加清晰，但这种生动的梦很少会令受试者产生不适；另一种是头痛，这一点可以通过改变剂量来降低严重程度。纳曲酮在美国长期用于治疗成瘾障碍，高剂量的严重不良反应受到监测，但很少有报道。较为少见的毒性报道可能是纳曲酮会导致受试者肝脏转氨酶一过性升高，目前还不清楚这是否与纳曲酮的使用有关，但肝毒性的风险将在未来的临床试验继续检测。
Tawfik等[18]在2016年的研究表明使用纳曲酮，特别是LDN几乎没有不良反应，这使它可能成为治疗儿童CD的有效药物。此外，如果它与其他药物如柳氮磺胺吡啶联合治疗，还提供了减少其他药物剂量的可能性。
综上，因目前的证据都是基于非常少量的患者，缺乏大样本多中心临床试验，纳曲酮治疗活动期IBD的有效性及安全性尚无确切结论，需进一步的随机对照试验来评估LDN治疗儿童活动性CD的有效性和安全性。未来IBD的治疗应侧重于遗传决定因素、靶向作用机制和药物优化的个性化治疗计划[44]，纳曲酮的应用可能在未来此疾病的治疗中扮演重要角色。
所有作者均声明不存在利益冲突
