了解联合用药治疗儿童周期性呕吐综合征(cyclic vomiting syndrome，CVS)的临床效果，以提高对儿童CVS的治疗水平。
选择2012至2019年在首都医科大学附属北京儿童医院消化科诊断CVS的患儿为研究对象。治疗方案为A方案(赛庚啶+多赛平+丙戊酸)，B方案(普萘洛尔+赛庚啶)，C方案(普萘洛尔+阿米替林)，服药时间≥3个月。共对42例患儿的临床资料进行回顾性分析，并对出院后的治疗效果进行随访，电话随访至2020年10月。
42例患儿中，男17例，女25例，平均发病年龄(4.65±3.23)岁，诊断时年龄(6.79±3.58)岁。主要伴随临床症状包括腹痛、上消化道出血，42例均为中重度CVS。治疗方案：A方案7例，B方案11例，C方案24例。好转年龄(8.17±4.12)岁，服药疗程(1.37±0.96)年，随访时年龄(10.32±4.03)岁。至随访1年内，治疗有效35例，有效率为83.3%，其中完全无刻板样发作的呕吐23例，治疗无效共7例。三种治疗方案对CVS的治疗效果差异无统计学意义。治疗有效组与治疗无效组相比，个人史中有食管裂孔疝(P＝0.024)、随访时体重(P＝0.042)和服药疗程(P＝0.020)差异有统计学意义。
联合用药方案治疗CVS有效率较高，三种治疗方案对CVS的治疗效果无差异。对于联合用药治疗无效的难治性CVS患儿，需进一步制定个体化的治疗方案。
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周期性呕吐综合征(cyclic vomiting syndrome，CVS)表现为刻板、反复发作的呕吐，呕吐可持续数小时至数天，无症状间隔期可持续数周至数月。呕吐可为散发或有规律地发作，其特点是每次发作在一天的同一时间，通常是深夜或清晨。CVS可发生于婴儿期至成年后的中年时期，发病高峰期为2~7岁。目前病因尚不明确，没有明确的病理生理学机制及特定的生物学标记物，因此被归类于功能性胃肠道疾病。根据目前研究，该病可能的病因包括遗传因素，例如线粒体DNA突变、1型大麻素受体和μ阿片受体基因的多态性，及下丘脑-垂体-肾上腺轴、内源性大麻素系统以及自主神经系统功能障碍[1,2]。有文献提示50%的CVS患者会发展为偏头痛，大部分患者可在青春期缓解，极少数患者可能会持续到成年[3]。该病可分为四期：前驱期、呕吐期、恢复期、发作间期/无症状期[4]。部分CVS患者有一定的触发因素，可能包括心理压力、情绪改变、假期、睡眠不足、剧烈运动、感染和月经；也有一部分特定的食物为触发因素，例如巧克力、奶酪、咸的或酸的食物[3]。国外文献提示该病儿童的发病率(3~3.5)/10万[3,5]，其中哥伦比亚基于人口调查的研究提示，<1岁的婴儿CVS患病率为3.8%，1~4岁的儿童患病率为6.1%[6]。在成人中，美国的CVS患病率为2%，加拿大为0.7%，英国为1%，成人CVS的平均发病年龄为22岁左右[5]。我国目前缺乏该病的流行病学资料。
由于该病没有明确的检查、检验异常，诊断主要依靠疾病的行为过程，造成许多患者明确诊断晚，得到有效治疗晚。大约58%的CVS患者在呕吐发作期需要静脉输液治疗，并且需多次住院或急诊处理，有因病中断学业的可能，造成一定的经济压力，严重影响患者的生活质量及心理健康[2]。本研究通过回顾性分析我院消化科联合用药的CVS患儿的临床特点，并随访药物治疗效果，以提高CVS的治疗水平。
2012至2019年首都医科大学附属北京儿童医院消化科诊断CVS的患儿共42例，分别按入院时间所对应的罗马Ⅲ[7]和罗马Ⅳ[8]中儿童CVS的诊断标准诊断。选取联合药物治疗方案，且持续服用时间≥3个月：A方案[9](赛庚啶+多赛平+丙戊酸)：7例；B方案(普萘洛尔+赛庚啶)：年龄≤5岁，11例；C方案[4](普萘洛尔+阿米替林)：年龄>5岁，24例。在B方案中，除1例患儿外院用赛庚啶治疗约1个月，呕吐改善不明显外，其余10例均为我科初始予赛庚啶治疗1个月后，呕吐发作频率及严重程度缓解不明显，故加用普萘洛尔联合治疗。本研究经首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会审查批准(批号：[2021]-E-141-R)。
对42例患儿的临床资料进行回顾性分析，包括临床症状、体征等，并对出院后的治疗效果进行随访，电话随访至2020年10月。按文献[10]关于CVS发作的严重程度分为轻度CVS和中/重度CVS。治疗效果的分组标准：(1)有效：近1年内，无呕吐发作，或中/重度CVS变为轻度CVS；(2)无效：近1年内，呕吐发作频率同用药前或更重。
应用SPSS 19.0软件进行统计学分析，符合正态分布的计量数据以均数±标准差(Mean±SD)表示，比较采用t检验，非正态分布计量数据以中位数(最小值和最大值)[M(Min，Max)]表示，比较采用秩和检验；计数资料以例(%)表示，比较采用连续校正卡方或Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。
42例患儿中，男17例(40.5%)，女25例(59.5%)，发病年龄(4.65±3.23)岁，诊断时年龄(6.79±3.58)岁，入院时体重(21.35±10.30)kg，于我院住院次数波动于1~11次，我院就诊时病程45 d~10年，中位数1.5年。
42例患儿的呕吐均具有"开-关"性质，刻板、具有一定周期性发作的剧烈呕吐，完善胃镜、全消化道造影、血尿代谢筛查、头颅核磁、脑电图、眼压、耳鼻喉专科会诊等除外其他疾病导致的呕吐。呕吐持续时间最短1 d，最长10 d不等。呕吐次数最多为(5~6)次/h，最少为10次/d。呕吐发作间隔最短5 d，最长9个月。42例患儿每次发作均需要住院治疗或急诊治疗，均在不同程度上影响了生活及学习，其中有15例学龄期儿童办理了休学。因此，42例患儿均符合中重度CVS。除呕吐外，伴随的临床症状：头痛6例(14.3%)，腹痛17例(40.5%)，上消化道出血19例(45.2%)，血压升高2例(4.8%)，发热2例(4.8%)，抽搐4例(9.5%)，流涎7例(16.7%)，呕吐前有不良心境4例(9.5%)。
家族史：偏头痛2例(4.8%)，慢性呕吐病史2例(4.8%)。个人史：先天性心脏病3例(7.1%)，缺氧缺血性脑病1例(2.4%)，线粒体疾病1例(2.4%)，食管裂孔疝Ⅰ型2例(4.8%)，生长发育落后2例(4.8%)，甲状腺功能减低1例(2.4%)，心律失常1例(2.4%)，消化道手术病史1例(2.4%)，抽动症1例(2.4%)，智力低下1例(2.4%)。2例食管裂孔疝患儿均经胸外科会诊无需手术处理，且该裂孔疝与周期性、固定模式发作的呕吐无关。
入院前外院有药物预防治疗的患儿共6例(14.3%)，赛庚啶1例，丙戊酸2例，辅酶Q10 1例，左卡尼汀2例，但呕吐均没有得到有效控制。
随访时年龄(10.32±4.03)岁，随访时体重(37.29±17.87)kg，好转年龄(8.17±4.12)岁，服药疗程(1.37±0.96)年。至随访近1年内，治疗有效组共35例(83.3%)，其中完全无呕吐发作23例，经治疗后转为轻度CVS共12例；治疗无效组共7例(16.7%)。病初呕吐发作时，有6例伴有头痛的患儿，其中4例经治疗后呕吐及头痛消失；剩余2例患儿，呕吐及头痛无明显缓解，且经神经内科评估诊断偏头痛。依从性：遵医嘱服药31例(73.8%)，不遵医嘱11例(26.2%)。其中完全不遵医嘱，自行停药3例，其中有B方案1例，C方案2例。间断不规律服药8例，其中B方案3例，C方案5例。
三种不同治疗方案对CVS的治疗效果差异无统计学意义(P＝1.000)。按治疗效果分组，治疗有效组与治疗无效组相比，个人史中有食管裂孔疝(P＝0.024)、随访时体重(P＝0.042)和服药疗程(P＝0.020)差异有统计学意义，余项差异无统计学意义(表1)。
治疗有效组与治疗无效组患儿临床特征比较
治疗有效组与治疗无效组患儿临床特征比较
| 项目 | 治疗有效组(n＝35) | 治疗无效组(n＝7) | χ2/t/Z值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 男[例(%)] | 15(42.9) | 2(28.6) | 0.079 | 0.779a | |
| 发病年龄(Mean±SD，岁) | 4.86±3.46 | 3.58±1.67 | -0.827 | 0.408 | |
| 诊断年龄(Mean±SD，岁) | 6.99±3.79 | 5.82±2.26 | 0.783 | 0.438 | |
| 就诊病程[M(Min，Max)，d] | 545(45，3 650) | 635(60，2 190) | -0.017 | 0.986 | |
| 入院体重(Mean±SD，kg) | 22.12±10.82 | 17.50±6.42 | 1.086 | 0.284 | |
| 住院次数[M(Min，Max)，次] | 1(1，8) | 1(1，11) | -0.173 | 0.863 | |
| 随访时体重(Mean±SD，kg) | 39.77±18.15 | 24.86±9.96 | 2.097 | 0.042 | |
| 随访时年龄(Mean±SD，岁) | 10.73±4.17 | 8.29±2.55 | 1.486 | 0.145 | |
| 服药疗程(Mean±SD，年) | 1.22±0.85 | 2.28±1.17 | -2.450 | 0.020 | |
| 伴随症状(例) | |||||
| 头痛 | 4 | 2 | 0.350 | 0.554a | |
| 腹痛 | 16 | 1 | 1.265 | 0.261a | |
| 消化道出血 | 15 | 4 | 0.077 | 0.782a | |
| 反流 | 7 | 3 | 0.656 | 0.418a | |
| 血压升高 | 2 | 0 | 1.000b | ||
| 发热 | 1 | 1 | 0.309b | ||
| 抽搐 | 3 | 1 | 0.532b | ||
| 流涎 | 5 | 2 | 0.137 | 0.711a | |
| 不良心境 | 4 | 0 | 1.000b | ||
| 家族史(例) | |||||
| 偏头痛 | 2 | 0 | 1.000b | ||
| 慢性呕吐 | 2 | 0 | 1.000b | ||
| 个人史(例) | |||||
| 先天性心脏病 | 1 | 2 | 0.067b | ||
| 食管裂孔疝 | 0 | 2 | 0.024b | ||
| 不良心境 | 4 | 0 | 1.000b | ||
| 缺氧缺血性脑病 | 0 | 1 | 0.167b | ||
| 线粒体病 | 0 | 1 | 0.167b | ||
| 生长发育落后 | 1 | 1 | 0.309b | ||
| 甲状腺功能减低 | 1 | 0 | 1.000b | ||
| 心律失常 | 0 | 1 | 0.167b | ||
| 消化道手术 | 0 | 1 | 0.167b | ||
| 抽动症 | 1 | 0 | 1.000b | ||
| 智力低下 | 1 | 0 | 1.000b | ||
| 依从性(遵医嘱)(例) | 26 | 5 | 0.000 | 1.000a | |
注：a统计学方法为连续校正卡方检验，b统计学方法为Fisher确切概率法。
本次随访的42例患儿中，男17例，女25例，女性稍高，与文献报道该病男女均可发病，部分文献提示患病比例女童稍高于男童一致[11]。本研究中的发病平均年龄(4.65±3.23)岁，在文献报道的范围内[12]，约于发病后的1.5年(中位数)确诊该病，诊断时年龄(6.79±3.58)岁，均予以药物预防性治疗。
CVS的前驱期在呕吐期之前，可持续数分钟至数小时。年长儿及成人可体会到类似偏头痛患者即将发作时的相似经历，例如在呕吐发作前可出现恶心、出汗、烦躁、腹痛、疲劳、体温变化和失眠。如在此时期用药，有阻止呕吐发作的可能[13]。在本次研究查阅病历的过程中，关于前驱期的记录少，有9.5%提示呕吐发作前有不良情绪。
进入呕吐期后，除呕吐外，常有腹痛、精神萎靡、面色苍白、潮红、多汗、流涎、头晕、发热或体温过低；由于呕吐过于剧烈、频繁，呕吐物中可带有胆汁和(或)血液。67%~80%的儿童在呕吐发作期有严重的腹痛。Sato亚型中可见到呕吐发作期血压升高，发作后恢复正常；约50%的患儿具有类似经典偏头痛同时伴有畏光、畏声的表现[4,14]。本研究中，42例患儿呕吐发作期主要的伴随症状为腹痛、上消化道出血，亦有文献报道腹痛患儿最终诊断为CVS[15]，故若有反复发作的呕吐伴有腹痛，需注意排查CVS；有2例伴有血压升高，考虑为Sato亚型；4例出现抽搐，查阅病历为既往发病过程中，没有及时就医出现严重的电解质紊乱(低血钠、低血钾、低血钙)导致抽搐，发作间期电解质正常，头颅核磁、脑电图、血尿代谢病筛查均未见异常；6例有头痛，考虑为偏头痛相关亚型；1例经神经内科会诊，考虑有周期性呕吐附加症[16,17]的可能，建议查线粒体基因，随访时家长口述线粒体基因异常，但具体异常不提供；42例患儿中暂未发现与月经周期相关的病例。
呕吐期后为恢复期，主要表现为呕吐停止，立刻恢复饮食、交流。本研究随访患儿至恢复期时，均可立刻恢复饮食、语言交流。有文献报道部分成人患者可能需要几天恢复到发病前的饮食、精神状态[2]。
发作间期/无症状期应予以药物预防性治疗及调整生活方式。北美小儿胃肠病、肝脏病和营养学会(North American Society for Pediatric Gastroenterology，Hepatology，and Nutrition，NASPGHAN)推荐中-重度CVS予以药物预防性治疗[18]。本研究随访的患儿均为中-重度CVS，故均需要药物预防性治疗。目前三环类抗忧郁药作为>5岁CVS患儿的一线预防用药，如阿米替林等。二线用药如下：抗惊厥用药，如托吡酯、苯巴比妥等；神经激肽-1受体拮抗剂，如阿瑞匹坦；线粒体能量补充剂(辅酶Q10、左卡尼汀等)；其他有普萘洛尔、赛庚啶、米氮平[2]。NASPGHAN目前推荐年龄≤5岁的患儿一线治疗药物为赛庚啶，二线药物为普萘洛尔；>5岁的一线治疗药物为阿米替林，二线药物为普萘洛尔[18]。但也要根据患儿对治疗的反应调整治疗，制定个体化的治疗方案。本研究中共有11例≤5岁的患儿按NASPGHAN推荐的赛庚啶予以治疗1个月后，呕吐发作无明显好转，故加用了二线治疗药物普萘洛尔，随访时其中8例有效，呕吐得到了控制。
本研究随访中，联合药物治疗CVS的有效率可达83.3%，与文献报道的大部分患儿经治疗后可好转一致[19]。尽管三组治疗方案在治疗效果上差异无统计学意义，但治疗有效组和治疗无效组相比，服药疗程差异有统计学意义，治疗有效的患儿服药疗程(1.22±0.85)年，治疗无效的患儿服药疗程(2.28±1.17)年，药物治疗没有缓解的患儿服药时间明显长于治疗有效的患儿，提示治疗无效的患儿需要制定个体化的治疗方案，可能需要根据目前CVS新的发病机制[1,2]，完善关于线粒体基因、β-微管蛋白3、2型雷诺丁受体基因等相关检查，予以个体化治疗。另外，两组相比，随访时体重差异有统计学意义。治疗有效组随访时体重(39.77±18.15)kg，明显高于治疗无效组随访时体重(24.86±9.96)kg。一方面可能由于疾病得到控制体重增长良好，另一方面可能是由于治疗无效组的随访年龄(8.29±2.55)岁，比治疗有效组的随访年龄(10.73±4.17)岁更小所致。最后，个人史中提示食管裂孔疝差异有统计学意义。42例患儿中有2例食管裂孔疝Ⅰ型，均位于治疗无效组。由于食管裂孔疝改变了消化道的正常生理结构，可以导致反复的呕吐，但与CVS相关的反复发作、呈"开-关"形式、刻板发作的呕吐有很大差别。然而，应考虑合并有食管裂孔疝的患儿有可能治疗起来更困难，呕吐一旦发作，持续时间更长，与解剖结构正常的患儿相比，呕吐更容易被诱发。但该因素亦需长期随访、并扩大样本量方可验证。
综上所述，本研究中联合用药方案治疗CVS的有效率为83.3%；三种联合治疗方案疗效差异无统计学意义；联合方案用药无效的难治性CVS患儿，应根据目前该病的研究进展，进行相关检查，制定个体化的治疗方案。
所有作者均声明不存在利益冲突
