儿童肺栓塞病例报道日益增多，多数存在相关病因或危险因素，患儿临床表现无特异性。目前缺乏儿童大样本临床研究数据，评估及诊治儿童肺栓塞的方法多借鉴成人经验和标准，尚无统一标准。本文就儿童肺栓塞发生的风险因素、临床诊断、评估及治疗策略等方面进行综述，以期帮助临床医师判断及治疗。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
肺栓塞(pulmonary embolism，PE)是以各种栓子阻塞肺动脉系统的一组疾病的总称，包括肺血栓栓塞症、脂肪栓塞症等，其中肺血栓栓塞症为最常见的类型。PE为来自静脉系统或右心的内源性或外源性栓子阻塞肺动脉或其分支所致的疾病，其血栓主要来源于深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)。目前儿童PE报道发病率为0.005%，但病死率高达26%[1]，随着病例报道的增加，已引起了儿科医师的重视。儿童DVT和PE发生年龄上呈双峰式分布，第1个峰在新生儿期，第2个峰在青春期[2]。现今儿童PE的评估及诊治经验多借鉴成人，但儿童与成人凝血及抗凝相关成分存在显著差异，发生血栓的风险因素不同，治疗策略也有所不同。
血栓形成的三大因素是：血管内皮细胞损伤、血流动力学改变和血液高凝状态。当血栓从远端部位移位，经过右心房到右心室，进入肺动脉形成栓塞导致PE的发生，任何病因导致以上一种情况，均可能形成血栓。儿童PE通常发生在有基础疾病、系统性疾病或存在其他危险因素的患者，特发性PE占比不到4%[3]。有研究表明，80%~96%的儿童PE患者至少存在一个危险因素[4,5]。
一般来说，健康新生儿很少发生血栓栓塞性疾病，近年来与医疗相关的新生儿血栓栓塞确诊病例呈上升趋势。主要与中心静脉置管(central venous catheters，CVC)、脐静脉置管、导管留置时间>6 d有关[6]。新生儿DVT相关的疾病危险因素有围生期窒息、低出生体重、早产、低血容量、休克、新生儿呼吸窘迫综合征、败血症、弥散性血管内凝血、红细胞增多症、先天性肾病综合征、先天性狼疮、新生儿期血管炎、输注血液制品、机械通气等。与母亲相关的危险因素有糖尿病、感染、胎盘疾病、胎盘早剥、自身免疫异常、子痫前期、胎膜早破、双胎输血、绒毛膜羊膜炎、妊娠期吸烟、药物滥用、不良孕史等[6,7,8,9,10]。已证实遗传因素占新生儿血栓疾病病因的3.3%，特别是新生儿时期暴发性紫癜、复发性血栓与凝血相关蛋白功能缺陷、凝血因子基因突变，包括遗传代谢性疾病、抗凝血酶缺乏症、蛋白C和蛋白S缺乏、纤溶酶原缺乏症、凝血因子Ⅴ Leiden突变等有关[11,12]。
CVC同样也是儿童期DVT和PE的重要危险因素，1/3~2/3的静脉血栓与CVC有关[8,13,14]。急性呼吸窘迫综合征患儿的PE发生率高[15]，其次为遗传性易栓症包括凝血因子Ⅴ Leiden突变，凝血酶原G20210A突变，抗凝血酶、蛋白C和蛋白S缺乏，以及脂蛋白a水平增高，此类儿童患者发病率为10%~59%[11,16]。其他疾病危险因素有脓毒症、休克、支原体感染、创伤、烧伤、制动、脱水、肥胖、血液肿瘤性疾病、先天性心脏病、川崎病、炎性肠病、风湿性疾病、肾病综合征等[17,18]。此外，某些药物如大剂量激素、L-天冬酰胺酶等影响凝血功能，可引起血栓形成[19]。青春期女性口服避孕药最严重的不良反应之一也是血栓栓塞性疾病[20]。
儿童PE的临床症状和体征无特异性，可无症状，也可以表现为胸痛、气短、呼吸急促、心动过速和缺氧[4]。典型的PE症状包括胸膜性胸痛、呼吸急促和咯血[21]。因其临床表现非特异，可能造成诊断遗漏及延误。大面积栓塞的儿童可能出现低血压、晕厥、右心室衰竭，甚至猝死，因此早期识别并诊断PE尤为重要[22]。
目前无法将成人的评估手段应用于儿童PE患者，且尚未制定出适用于儿童有效和可靠的临床预测、诊断及排除标准。一项回顾性分析227例疑似PE的儿童患者中，36例确诊PE，与PE相关的5个危险因素为制动、高凝状态、雌激素水平过高、CVC及既往患过PE或DVT；如果同时存在2个或2个以上危险因素，其诊断的敏感性为89%(32/36)，特异性为94%(180/191)[23]。临床医师应对存在上述危险因素的儿童提高警惕，在患儿出现可疑临床表现时，及时判断评估以做出正确的治疗决策。不同于成人，实验室检查常用D-二聚体、纤维蛋白降解产物对儿童PE的诊断和排除作用尚不明确[24]。此时需完善其他检查，如心脏评估：心电图可表现为窦性心动过速、电轴右偏、右束支传导阻滞、ST-T段改变，以及经典的S1-Q3-T3型，但部分儿童PE患者无异常表现[25,26]。超声心动图可直接显示心脏或中央肺动脉血栓，或间接通过右心室功能障碍协助诊断PE。胸部影像学检查方面：儿童PE患者胸部X线通常是正常的，肺血管造影是诊断PE的金标准，因可能出现造影剂反应，并发心律失常、出血、感染等，限制了其在儿科患者中的应用[27]。以往认为肺通气血流灌注显像是儿童及成人PE诊断的首选方法，但该检查需要患者的合作，其阳性结果并不特异，在先天性和获得性动脉狭窄，肺结核，空气、脂肪和异物栓塞，肺炎和镰状细胞疾病中均可见[28]。计算机断层扫描与肺血管造影因可行性、特异性强，敏感度高等优势，已成为诊断儿童PE的重要手段[21]。其应用的限制主要是儿童患者所能承受的电离辐射剂量，其次还存在对小的亚段及远端肺小动脉血栓不敏感等缺点。随着技术的进步，双能量CT扫描可在不增加辐射剂量的情况下，获得更多的解剖和功能信息，有利于亚段、亚亚段肺动脉分支内栓子的显示，提高PE诊断的准确性[29,30]。此外，磁共振血流成像可在无辐射状态下评估肺动脉、中央静脉系统等，但因需全身镇静及成像时间较长等，尚未在儿童患者中普遍应用[31]。
心脏损伤标记物(如肌钙蛋白和利钠肽)在成人已被纳入治疗选择和预后风险分类的指标，儿童PE患者也可以参考[32]。心电图异常，超声心动图表现为右心室功能障碍(右心室扩大和运动减少)、肺动脉高压，心脏损伤标记物异常均与PE的致死率相关[33]。儿童PE患者可分为低危组(无以上异常结果而证实存在PE者)、中危组(心电图、超声心动图异常或心脏损伤标记物升高的PE患儿)和高危组(存在心力衰竭表现的PE患儿)[34]。
临床医师在抗凝治疗开始前进行基线指标检测：血常规、PT、APTT、国际标准化比值、D-二聚体和纤维蛋白原等。同时需综合评估潜在的遗传性血栓形成状态，完善蛋白C，蛋白S，抗凝血酶，凝血因子Ⅴ、Ⅱ、Ⅷ，脂蛋白a和同型半胱氨酸水平检测；及获得的血栓形成状态，完善抗核抗体、抗心磷脂抗体和狼疮抗凝物检查[21]。通过四肢血管超声评估可能的血栓来源，CT或静脉磁共振来评估盆腔、腹腔或中心静脉系统是否存在血栓。
目前儿童PE的治疗方法多根据成人患者的治疗方案推断而来[35,36]，但儿童的生理特点、药代动力学与成人不同，尚缺乏大样本的临床试验，许多治疗方法有待进一步验证。儿童PE的治疗基于对静脉血栓栓塞性疾病整体治疗的建议，针对不同类型的PE和DVT提出了治疗推荐(表1)[37]，治疗方法(表2)[24,37]包括药物抗凝、溶栓治疗及外科治疗。
不同类型深静脉血栓或肺栓塞的治疗方案推荐[37]
不同类型深静脉血栓或肺栓塞的治疗方案推荐[37]
| 分类 | 治疗推荐 | 说明 |
|---|---|---|
| 有症状的深静脉血栓或肺栓塞 | (1)抗凝治疗： | 对于早产儿或有出血高风险的患儿可先观察 |
| 病因明确：治疗≤3个月(如病因解除)；病因不明：治疗6~12个月，根据情况可延长。 | ||
| (2)不建议溶栓治疗：除非存在生命威胁或肢体坏死风险。 | ||
| (3)不建议留置下腔静脉滤器：除非有抗凝治疗绝对禁忌证。 | ||
| 无症状的深静脉血栓或肺栓塞 | 抗凝治疗或观察 | 根据血栓位置和患儿情况选择方案 |
| 大面积肺栓塞伴血流动力学改变 | 抗凝后溶栓治疗 | |
| 次大面积肺栓塞不伴血流动力学改变 | 单独抗凝治疗 |
| 药物 | 监测指标 | 监测时机 | 有效药物浓度范围 | 治疗持续时间 | 逆转剂 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 普通肝素 | 抗Ⅹa因子活性 | 初始治疗及调整剂量后4 h | 0.35~0.7 U/mL | 5~10 d | 鱼精蛋白 | |
| APTT | 正常参考值的1.5~2.5倍 | |||||
| 低分子肝素 | 抗Ⅹa因子活性 | 皮下注射后4~6 h | 0.5~1.0 U/mL | 初始治疗时间5~10 d需延长治疗时间： | 鱼精蛋白部分有效 | |
| 第1次发作 | ||||||
| 存在可逆性危险因素：继续治疗3~6个月特发性：继续治疗6~12个月存在慢性危险因素：继续治疗12个月 | ||||||
| 反复发作 | ||||||
| 存在可逆性危险因素：继续治疗6~12个月特发性：继续治疗12个月至终身存在慢性危险因素：治疗终身 | ||||||
| 维生素K拮抗剂 | INR值 | 频繁监测 | 2.5(2.0~3.0) | 第1次发作 | 维生素K凝血酶原复合浓缩物 | |
| 存在可逆性危险因素：继续治疗3~6个月特发性：继续治疗6~12个月存在慢性危险因素：继续治疗12个月 | ||||||
| 反复发作 | ||||||
| 存在慢性危险因素：治疗终生存在可逆性危险因素：继续治疗6~12个月 | ||||||
| 溶栓治疗 | CBC、PT、APTT | 每6~12小时 | 未达成共识 | 无 | ||
| D-二聚体、纤维蛋白原 | ||||||
注：INR：国际标准化比值；CBC：全血细胞计数；PT：凝血酶原时间；APTT：活化部分凝血酶原时间。
推荐初始治疗使用起效快的抗凝药物：普通肝素或低分子量肝素，随后用低分子量肝素或维生素K拮抗剂继续抗凝治疗。治疗期间监测活化APTT，相当于调节抗凝血因子Ⅹa水平。华法林是儿童最常用的维生素K拮抗剂，可以抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，及蛋白C和蛋白S的促凝作用，该药半衰期较长，用药5~7 d方可达到治疗水平。直接抗凝剂是一类直接抑制抗凝血因子Ⅹa或凝血酶的药物，儿童患者应用研究有限，一般在推荐治疗存在禁忌的情况下，才考虑使用[24]。已批准的直接口服抗凝药物有：利伐沙班、阿哌沙班、达比加群[38]。
主要用于危及生命及存在肢体坏死可能的PE患儿，血栓溶解药物主要包括链激酶、尿激酶、组织纤维蛋白酶原激活物(tPA)，可采用全身溶栓、导管定向溶栓、药物-机械溶栓等方法[39,40]。重组tPA是儿科的常用药物，如阿替普酶，但其使用剂量、适应证、疗程等尚未达成共识。国内常用全身溶栓方案：(1)大剂量tPA[0.1~0.6 mg/(kg·h)，静脉滴注2~6 h]，必要时重复；(2)低剂量tPA[0.01~0.06 mg/(kg·h)]，维持6~72 h[41]。近来国外一多中心研究发现，儿童PE患者中常用的全身溶栓方案为tPA 0.1~0.5 mg/(kg·h)持续6 h，随后0.01~0.06 mg/(kg·h)持续24~48 h；导管定向溶栓治疗常用tPA 1~2 mg/h，通过导管24 h内给药[40]。以上治疗均需每6~12小时监测血常规、PT、APTT、纤维蛋白原、D-二聚体以评估出血风险及溶栓效果[42]。
儿童PE患者有生命危险、存在溶栓治疗禁忌证或没有足够时间进行抗凝治疗时，可考虑手术或经静脉导管行血栓切除术，但并发症明显，病死率高。留置下腔静脉滤器可用于体重10 kg以上复发性PE抗凝治疗禁忌、下肢静脉血栓抗凝治疗禁忌的儿童患者。当发现滤器移行、相关血栓形成和出血等并发症时，应尽快去除滤器，并在抗凝禁忌证解决后尽快开始抗凝治疗[43]。
所有作者均声明不存在利益冲突
