严重过敏反应是一种临床急症，可导致死亡。我国儿科医师对儿童严重过敏反应的认识尚不充分，对诊疗方案或指南缺乏了解。欧洲变态反应与临床免疫学会指南作为地域性指南，本次更新着重于阐述社区急救流程，强调肾上腺素自动注射器和医疗人员培训的重要性，为临床诊断、长期管理提供循证建议，与世界过敏组织相关指南形成互补。
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严重过敏反应(anaphylaxis)是一种速发的、可危及生命的全身性过敏反应，特征是致命的呼吸和(或)循环障碍，部分患者可无典型皮肤症状或循环休克，尽早肌内注射肾上腺素是一线治疗[1]。全球范围内儿童严重过敏反应发病率为每年(1~761)/10万，呈上升趋势，其中以药物和食物相关性严重过敏反应为主[2]。欧洲变态反应与临床免疫学会(European Academy of Allergy and Clinical Immunology，EAACI)作为地域性组织，从2007年起每7年更新1次严重过敏反应指南。2021年，EAACI组织专家对既往相关文献系统评价，并参考世界过敏组织(The World Allergy Organization，WAO)2020版指南，对其2014版指南再次更新(表1)[3,4,5,6]，现就新指南具体建议逐条解读。
| 诊疗过程 | 建议 | 推荐力度 | 证据等级 |
|---|---|---|---|
| 严重过敏反应的诊断 | 紧急情况下使用临床标准(包括迅速出现的多种症状和体征)识别严重过敏反应； | 条件性推荐 | 极低 |
| 在症状出现后0.5~2 h检测血清类胰蛋白酶，并在症状完全缓解至少24 h后检测类胰蛋白酶基线水平，以回顾性支持诊断； | 条件性推荐 | 极低 | |
| 严重过敏反应的紧急处理 | 快速及时在大腿中部肌注肾上腺素作为严重过敏反应的一线治疗； | 强推荐 | 极低 |
| 将肾上腺素自动注射器(adrenaline autoinjectors，AAI)a用于社区内严重过敏反应的一线治疗； | 条件性推荐 | 极低 | |
| 因不同AAI的数据不可互换，每支AAI产品均应标注药代动力学数据； | 强推荐 | 极低 | |
| 体重7.5~25.0 kg的儿童使用规格为0.15 mg的AAI，25~30 kg及以上的儿童使用规格为0.3 mg的AAI，有严重过敏反应风险的青少年和成年人使用规格至少为0.3 mg的AAI； | 条件性推荐 | 极低 | |
| 严重过敏反应的长期管理 | 对严重过敏反应高风险人群进行系统、全面的培训，以提高对严重过敏反应的认识及AAI的使用，这是对AAI基本使用操作的补充内容； | 强推荐 | 低 |
| 使用抗组胺类药物预防严重过敏反应； | 不推荐亦不反对 | 极低 | |
| 应用抗蛇毒血清治疗毒蛇咬伤时，同时予以肾上腺素皮下注射以预防严重过敏反应； | 条件性推荐 | 极低 | |
| 学校政策需遵循指南，但还需更多研究来了解如何更好地在学校落实指南和政策； | 条件性推荐 | 极低 | |
| 针对医务人员的教育和培训 | 利用模拟训练和视觉提示标识提高紧急情况下医护人员对严重过敏反应的识别和处理能力。 | 条件性推荐 | 极低 |
注：a肾上腺素自动注射器是含有肾上腺素的快速便捷给药装置，主要由定量(目前全球范围内有0.1 mg、0.15 mg、0.3 mg、0.5 mg四种规格)的肾上腺素、装有弹簧(或二氧化碳驱动)的针头组成，使用时针头弹出注射器并将药液注入患者肌肉内(我国台湾地区有此装置，大陆目前尚无)[7]。
WAO于2020年将美国国立变态反应和感染性疾病研究所与食物过敏及严重过敏反应联盟(National Institute of Allergy and Infectious Diseases/Food Allergy and Anephylaxis Network，NIAID/FAAN)标准(简称旧标准，表2)中的前两项进行合并，第3项进行简化，对旧标准进行修订，重点如下：一是因"持续性胃肠道症状"定义不明将其改为"严重的胃肠道症状"，包括严重腹部痉挛性疼痛、反复呕吐等；二是因某些严重过敏反应可仅表现为呼吸/循环症状而单独提出"无典型皮肤症状"，前提是患者暴露于已知或高度可能的致敏原，数分钟至数小时后突然出现低血压或支气管痉挛或喉部症状[1]。虽然WAO 2020标准更为简便，但其敏感度和特异度尚未得到临床验证，而旧标准已在临床应用中有较高效能(敏感度95%，特异度71%)[8]，因此，EAACI最新指南仍推荐旧标准。《中国儿童严重过敏反应诊断与治疗建议》(简称我国建议)中的诊断标准主要内容与WAO 2020标准基本一致，但对特殊情况进行了补充说明，如严重过敏反应发生时间、迟发性反应、婴儿和儿童低血压判断标准及喉部症状的判定[9]。3个标准的主要区别是描述方法有所区别，其核心和实质内容基本一致，各有所长，采用哪一个可根据临床实际情况决定。
严重过敏反应的临床诊断标准(NIAID/FAAN标准)[1]
严重过敏反应的临床诊断标准(NIAID/FAAN标准)[1]
| 符合下列3项临床标准中任意1项，则高度怀疑严重过敏反应： | |
|---|---|
| 1.急性发病(数分钟到数小时)，累及皮肤和(或)黏膜组织(如全身荨麻疹、瘙痒或潮红、唇-舌-腭垂肿胀)及至少下列1项： | |
| a.呼吸系统受累(如呼吸困难、喘息/支气管痉挛、喘鸣、最大呼气流量降低、低氧血症)； | |
| b.血压下降或相关终末器官功能障碍症状[如肌张力减低(昏倒)、晕厥、大小便失禁]； | |
| 2.暴露于可疑变应原后迅速(数分钟到数小时)出现以下≥2项症状： | |
| a.皮肤-黏膜组织受累(如全身荨麻疹、瘙痒或潮红、唇-舌-腭垂肿胀)； | |
| b.呼吸系统受累(如呼吸困难、喘息/支气管痉挛、喘鸣、最大呼气流量降低、低氧血症)； | |
| c.血压下降或相关症状[如肌张力减低(昏倒)、晕厥、大小便失禁]； | |
| d.持续性胃肠道症状(如痉挛性腹痛、呕吐)； | |
| 3.接触已知变应原后(数分钟到数小时)血压下降： | |
| a.婴儿和儿童：低收缩压(年龄相关)或收缩压较基线水平下降>30%a； | |
| b.成人：收缩压<90 mmHg，或较本患者基线下降>30%。 | |
注：a低血压定义，1月龄~1岁：收缩压<70 mmHg；1~10岁：收缩压<[70 +2×年龄(岁)]mmHg；11~17岁：收缩压<90 mmHg；1 mmHg＝0.133 kPa；NIAID/FAAN：美国国立变态反应和感染性疾病研究所与食物过敏及严重过敏反应联盟。
血清类胰蛋白酶是肥大细胞在急性过敏反应中释放的一种丝氨酸蛋白酶，常在严重过敏反应发病15 min后升高(2 h内达峰值)，提示其水平升高支持严重过敏反应诊断，但其水平正常不能排除诊断(如儿童食物诱发的严重过敏反应)。运用"血清类胰蛋白酶峰值水平>[1.2×基线水平(症状完全缓解至少24 h后测定)+2]μg/L"公式(简称公式)对严重过敏反应诊断时，可获得94%阳性预测值和53%的阴性预测值，且其水平与疾病严重程度呈正相关[10]。组胺是严重过敏反应的重要介质，发病5~10 min后升高，症状消退60 min后即可恢复正常，不利于临床监测[11]。EAACI指南建议分别于出现严重过敏反应症状后0.5~2 h时、症状完全缓解至少24 h后检测血清类胰蛋白酶峰值和基线水平，依托公式对严重过敏反应进行回顾性诊断；WAO 2020指南虽在严重过敏反应诊断性检测中介绍类胰蛋白酶，但未明确说明公式是否可用于诊断；我国建议尚未提出此概念。在不影响急救的情况下，建议有条件时可遵循EAACI指南对严重过敏反应进行回顾性诊断。
关于严重过敏反应的紧急处理，EAACI最新指南和WAO 2020指南均给出建议并制定流程图，不同的是EAACI指南首次推荐肾上腺素自动注射器(adrenaline autoinjectors，AAI)用于社区内严重过敏反应的一线治疗，建议必要时给予肾上腺素或β2受体激动剂雾化(图1)。
本指南、WAO 2020指南和我国建议均推荐肾上腺素作为严重过敏反应的首选药物，因其可迅速缓解喉头水肿、解除支气管痉挛、升高血压，从而显著降低严重过敏反应患者的住院和死亡风险、双相严重过敏反应发生率，加快患儿恢复[1,12]。给药途径的不同影响血清中肾上腺素水平，其中以大腿中部肌肉注射时血清中肾上腺素水平最高[7]。若有循环系统症状，在予以第2剂肾上腺素肌注的同时需尽早液体复苏(重复肌注肾上腺素时，为排除AAI装置问题，建议换用普通注射器)。出现难治性呼吸窘迫或低血压时肌注肾上腺素可能无效，需尽早静脉注射肾上腺素(静脉注射途径可致严重心律失常，应在有监护条件下由经验丰富的医务人员操作，最好使用输液泵静脉输注)。
AAI中含有定量的肾上腺素，便于携带、使用方便；与普通注射器相比，应用AAI可缩短70 s的给药时间并减少用药错误；与预充式注射器(提前将一定剂量肾上腺素抽入并保存于普通注射器)相比，虽然在用药时间上无明显差异，但AAI应用更方便[13]。AAI价格较贵，需保存在20~25 ℃的环境下，保存不当或过期会导致药效降低甚至无效，需对患者进行包括何时、如何使用和保存、更换AAI的培训[14]。
EAACI明确儿童AAI的绝对适应证包括：既往发生过由食物、乳胶或气传致敏原诱发的严重过敏反应；既往发生过运动诱发的严重过敏反应；既往发生过特发性严重过敏反应；共存未控制的或中-重度哮喘和食物过敏；膜翅目毒液过敏者(未经治疗且反应不仅限于皮肤黏膜者，或再暴露风险高者)；儿童3岁前有非常严重的皮肤受累(>50%体表面积，血清类胰蛋白酶基线水平>20 ng/mL且有水泡者)。鉴于约10%的患者对首剂肾上腺素反应欠佳、AAI装置可能失灵等，欧洲药品管理局建议为患者开具2支AAI(https：//www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/adrenaline-auto-injectors)。
目前仅约32%的国家具备AAI使用条件(我国仅台湾地区有此装置)[15]，建议有条件者购置AAI，无条件者可用预充式注射器或含"1 mL注射器+肾上腺素安瓿+使用说明"的急救盒替代，并对自有装置进行针对性培训。
全球范围内共有10余个AAI品牌，不同品牌产品的原理、结构、使用方法不尽相同。现有产品的药代动力学数据表明：不同厂家AAI的原理不同；不同性别、体重、年龄患者皮下脂肪厚度不一及AAI针头长度影响效能；同一品牌AAI在不同患者中使用时，患者血清中肾上腺素峰值及达峰速度也有差异[16]。提供每支产品的药代动力学数据有助于预测该产品的临床有效性，并指导患者科学选择，故指南建议每种AAI均标注药代动力学数据，以期做到精准救治。
2.4 体重7.5~25 kg的儿童使用规格为0.15 mg的AAI，25~30 kg及以上的儿童使用规格为0.3 mg的AAI，有严重过敏反应风险的青少年和成年人使用规格至少为0.3 mg的AAI(条件性推荐，极低证据)
儿童的肾上腺素肌注剂量通常为0.01 mg/kg，但目前尚无公开数据指导如何在<15 kg患儿中应用。EAACI自2014年建议7.5~15 kg的儿童使用规格为0.15 mg的AAI至今尚无不良事件报告[4]；对15~30 kg的严重过敏反应儿童的研究发现，规格为0.15 mg和0.3 mg的AAI在儿童体内血药浓度相似，但应用0.3 mg剂量时更易出现心悸、头痛和恶心[17]。欧洲各国对不同AAI产品在25 kg或30 kg患儿中的适用推荐不同，而儿童处于生长期，体重变化较快，轻度药物过量对无基础疾病儿童并无重大风险，因此本指南建议仅体重25~30 kg及以上的儿童使用0.3 mg的AAI，7.5~25 kg的儿童使用0.15 mg的AAI。对体重>30 kg的儿童和成人的研究发现，与0.3 mg剂量的肾上腺素相比，0.5 mg可达到更高的血药浓度，但0.3 mg的剂量对大多数严重过敏反应有效且肾上腺素起效的具体血药浓度尚不清楚[18]。因此，对于青少年或成人患者，EAACI建议使用规格为0.3 mg的AAI，如果患者体重超重或发生过危及生命的严重过敏反应，则考虑使用规格为0.5 mg的AAI。体重<7.5 kg有严重过敏反应的婴儿，普通预充式注射器和剂量为0.01 mg/kg的肾上腺素可以用来替代AAI。
关于肌注肾上腺素剂量的选择，WAO 2020指南建议依照年龄选择，我国建议则涵盖前者和EAACI最新建议，从年龄和体重双角度考虑，为临床医生和患者提供了更加详细的剂量参考(表3)。
肌肉注射肾上腺素的推荐剂量
肌肉注射肾上腺素的推荐剂量
| 年龄或体重 | 肾上腺素剂量 |
|---|---|
| <1岁或<10 kg | 1∶1 000肾上腺素0.01 mg/kg |
| 1~5岁或7.5~25 kg | 1∶1 000肾上腺素0.15 mg(0.15 mL) |
| 6~12岁或≥25 kg | 1∶1 000肾上腺素0.3 mg(0.3 mL) |
| 青少年 | 1∶1 000肾上腺素0.5 mg(0.5 mL) |
严重过敏反应有发生延迟反应和双相反应的风险，高危因素见表4，有高危因素者需延长留观时间，其中表现为呼吸系统受损者留观6~8 h，伴有低血压者留观>12~24 h[12]。EAACI和WAO均未给出双相反应的具体治疗方案，结合双相反应发生机制和特点，我国专家建议有双相反应高危因素者留观6 h以上，若发生双相反应，救治措施与初次发作时类似[8]。
严重过敏反应发生后需延长留观时间的高危因素
严重过敏反应发生后需延长留观时间的高危因素
| 与患者相关： | |
|---|---|
| 重度哮喘者； | |
| 发生于傍晚、夜间或无能力对病情恶化做出反应者； | |
| 位于不利开展急救地区者； | |
| 既往有双相反应者。 | |
| 与反应相关(可能增加双相反应风险)： | |
| 涉及多器官； | |
| 伴随严重呼吸道症状； | |
| 初始处理中重复肌注肾上腺素； | |
| 因持续吸收性致敏原(如食物)诱发； | |
| 不明致敏原。 | |
WAO 2020指南明确提出个体化管理是有严重过敏反应史(即使仅有1次发作)患儿长期管理的一部分，但未进一步详述(我国建议亦为简述)，EAACI最新指南详细列出了社区长期管理的要点(表5)，并对儿童个体化紧急救治计划举例说明。
严重过敏反应高风险人群的社区长期管理
严重过敏反应高风险人群的社区长期管理
| 个体化管理计划和应急工具包： | |
|---|---|
| (1)简明、易懂、全面的个体化管理计划，必须包括：①个人身份信息：姓名、地址、联系电话、照片；②父母、监护人或近亲、过敏专科医生的详细信息；③家庭医生和当地救护车服务的详细信息；④标明需规避的致敏原及如何规避；⑤标明特殊触发因素或协同因素 | |
| (如运动)和如何规避；⑥严重过敏反应紧急救治计划； | |
| (2)计划需由患者、监护人、学校教职工和家庭医生同时保存； | |
| (3)配备含紧急行动计划副本和自救药物的应急工具箱：①针对严重过敏反应的AAI(欧洲药品管理局建议备2支)；②针对皮肤过敏反应的速效、非镇静、抗组胺药物； | |
| (4)在社区实施患者管理计划(如幼儿园、学校)； | |
| (5)随身携带手机； | |
| (6)讨论形成一种医疗识别警示标志； | |
| (7)结合年龄和体重定期审查、制定计划。 | |
| 教育和培训： | |
| (1)患者和监护人的培训，必须包括：①规避致敏原的有效措施；②如食物是致敏原，同时咨询变态反应营养师；③及时识别严重过敏反应症状；④何时、如何使用AAI(随身携带)；⑤装置过期、定期更换和储存的标识。 | |
| (2)定期修订计划，必要时包括哮喘相关检查。 | |
| (3)如更换设备，则重新培训。 | |
| (4)形成院外帮助小组。 | |
| 特殊治疗： | |
| 适时进行毒液免疫疗法； | |
| 适时对药物过敏进行脱敏治疗。 | |
| 其他： | |
| 根据患者和家属/照料人员需求进行心理辅导； | |
| 确保对鼻炎和哮喘等共病的最佳管理； | |
| 在过渡至成年期间，对高危行为给予专家意见； | |
| 病历中标明食物药物过敏史； | |
| 如出现与食物相关的新症状或因此再入院，则重新制定建议和指导。 | |
注：AAI：肾上腺素自动注射器。
完成AAI基本使用操作的培训后，再进行系统全面的针对性培训，可以协助严重过敏反应高风险人群在紧急情况下成功识别并有效处置，提高患者信心和生活质量并减少焦虑。经过1~2次面对面培训，间隔3个月后，与未培训或经过视频培训者相比，监护人或患者仍对严重过敏反应有较高认识，并显著降低AAI的平均给药时间(36 s比65 s)[6]。建议高风险人群定期进行包括如何规避致敏原、识别严重过敏反应和何时、如何使用肾上腺素等培训，以面对面培训为主。
抗组胺类药物起效(口服需30 min)和达峰(>60~120 min)时间均较慢，仅对荨麻疹、瘙痒、水肿有效，对低血压、气道阻塞无效，且其可能掩盖严重过敏反应的初始症状、降低医护人员警惕性[11]。WAO 2020指南、我国建议和EAACI建议一致不推荐紧急处理过程中应用抗组胺药，更不能替代肾上腺素，但不反对作为辅助药物应用。
毒蛇咬伤常见于在丛林/山区生活或工作者，抗蛇毒血清是主要治疗方法，严重过敏反应是其不良反应之一。WAO 2020指南、我国建议均未对这一特殊情况进行阐述。在对>12岁毒蛇咬伤患者研究时发现，与安慰剂相比，预防性小剂量皮下注射肾上腺素(0.25 mg)可显著降低抗蛇毒血清引起的严重过敏反应风险(用药1 h后降低43%)，氢化可的松和异丙嗪则无类似效果，且在肾上腺素中加入氢化可的松可抵消肾上腺素的作用[19]。EAACI因此建议应用抗蛇毒血清治疗毒蛇咬伤时，同时予以小剂量皮下注射肾上腺素预防严重过敏反应，尤其是在偏远山区、林区等不利开展急救或医疗资源匮乏地区。
学校作为儿童长时间生活学习的场所，校园内食物源性严重过敏反应的病例数远多于其他场所，科学的学校政策可以提高对严重过敏反应的认识、管理和急救。但学校政策落实方面存在一定问题，如多数校园没有全职医护人员、某些学生不配合定期培训和检查等[20]。EAACI并未提出具体方法，建议学校参照我国建议，结合本校实际情况，将严重过敏反应相关内容编入应急预案，提前将含肾上腺素、注射器的急救包放在高风险区域(如餐厅、操场)；摸排严重过敏反应高危人群并制定个体化急救计划；定期对教职工、学校医务室人员进行培训。
利用模拟训练和视觉提示标识提高紧急情况下医护人员对严重过敏反应的识别和处理能力(条件性推荐，极低证据)。
虽然医疗专业划分日益细化，但不论哪一种专业，诊疗过程中都有遇到严重过敏反应的可能，因此，有必要加强医务人员的识别和救治能力。模拟训练是一种成熟有效的教学模式，已在严重过敏反应培训中逐步开展。模拟训练时，使用视觉辅助流程图可缩短肾上腺素给药时间(97 s比152 s)，降低诊疗错误发生率(18.2%比40.0%)[21]。视觉提示标识是模拟训练中常用的辅助措施，分为颜色标识和图文标识，前者一般是指用不同颜色标识提示疾病的轻重缓急，后者一般包括相关疾病海报、诊疗流程图、关键时间点或操作的标识等，通过视觉提示标识可以提高模拟训练成效。建议医护人员定期进行严重过敏反应的模拟训练，因地制宜开发视觉提示标识。
EAACI指南本次更新重点阐述社区急救，强调AAI在院前急救的重要性，为严重过敏反应高风险人群的长期管理和医疗人员培训提供循证建议。虽然本指南与我国建议、WAO 2020指南侧重点不同，在某些细节上也略有差异，但三者对严重过敏反应的临床诊断和救治方案基本一致，建议临床实践中不必拘泥于某一指南，应综合分析，结合本地实际情况，灵活使用有关指南，以更好地对严重过敏反应患儿进行救治，对高风险人群进行长期管理。
所有作者均声明不存在利益冲突
