支气管肺发育不良是早产儿常见的呼吸系统并发症，随着新生儿救治水平的提高，早产儿的存活率不断提高，支气管肺发育不良的发生率有增加趋势，严重影响了早产儿的预后。早产儿不成熟的肺易受外界多种因素影响，早期实施肺保护性呼吸支持策略有助于减少肺损害。本文重点介绍早产儿早期肺保护性通气技术对支气管肺发育不良影响的研究进展。
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支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)是早产儿特别是极早产儿常见的呼吸系统并发症。随着围生医学的发展及危重新生儿救治水平的提高，极早产儿的存活率不断提高，但BPD的发生率也随之上升，严重影响了早产儿的远期预后。BPD的防治已成为当前新生儿医学领域的一大挑战。BPD作为一种慢性肺部疾病，其本质是不成熟的肺在发育过程中肺泡和肺血管的发育受到干扰，引起气管和肺发育受阻，其功能不能满足体格生长的需求。干扰因素较多且有多种机制共同参与，其预防和临床管理需考虑各种因素。早期呼吸机相关性肺损伤是BPD的一个重要危险因素[1]，由于早产儿肺发育不成熟，呼吸驱动弱，生后离不开呼吸支持，早期采取保护性呼吸支持策略有利于减轻肺损伤和减少BPD的发生[2]。
NCPAP具有维持上气道开放、增加功能残气量、防治呼气末肺泡萎陷等作用，是早产儿最常用的无创通气模式。相比气管插管，极早产儿生后使用NCPAP可减少BPD或死亡复合结局[3]。荟萃分析显示，对于极早产儿或极低出生体重儿，生后预防性NCPAP(生后15 min内)或早期NCPAP(生后1 h内)可减少机械通气、肺泡表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)使用，同时降低BPD和(或)死亡复合结局的发生率[4,5]。因此，对于有自主呼吸的极早产儿或有呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome，RDS)早期症状的早产儿，生后尽早使用NCPAP，是避免气管插管、降低BPD发生率的有效措施。
加温湿化的气体可增强肺顺应性，提高气道的防御功能，减少气流阻力，减缓机体热量的耗散[6]。然而，受分娩现场设备条件等限制，早产儿在分娩现场及转运过程中的气体加温湿化常被忽视。早期研究发现，早产儿暴露于干、冷气体5 min，会导致气道阻力增加、肺顺应性降低和呼吸做功增加[7]。两项多中心随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)研究显示，对生后早期需要呼吸支持的极早产儿进行气体加温湿化，可以减少入院时低体温的发生，但不能减少BPD的发生[8,9]。Meta分析显示，极早产儿早期的气体加温湿化，有利于减少入院时低体温的发生，在气管插管、PS使用、气胸、呼吸支持天数、BPD方面(RR 0.91，95%CI0.74~1.12)也有减少趋势[10]。尽管缺乏证据支持早期的气体加温湿化可减少BPD，其在早产儿早期的应用仍应受重视。
SLI是否能降低BPD或减少有创通气尚有争议。Lista等[11]的一项RCT研究共纳入219例胎龄在25~28+6周早产儿，对生后采用SLI(25 cmH2O，1 cmH2O＝0.098 kPa，持续15 s)序贯NCPAP与单独NCPAP进行比较，发现SLI组生后72 h内有创通气需求减少，但不能减少BPD。另一项大型多中心RCT对胎龄23~26周的早产儿进行研究发现，SLI不能降低BPD的发生率，反而使早产儿生后48 h内的病死率升高，导致该研究提前终止[12]。Foglia等[13]纳入了9项包括1 406例早产儿在生后使用SLI(膨胀时间>5 s)与标准复苏(NCPAP或无创正压通气)比较的RCT研究发现，两组在生后72 h气管插管需求、BPD发生率(RD-0.2，95%CI-7.2~6.8)等方面差异无统计学意义，然而，SLI组在生后2 d死亡风险增加(RD 3.1，95%CI 0.9~5.3)。因此，基于目前证据，不建议对早产儿生后常规使用SLI。
早产儿RDS主要由于早产儿肺发育不成熟、PS合成分泌不足所致。PS治疗早产儿RDS可显著改善氧合，减少呼吸支持需求，降低病死率[14]。Cochrane系统评价显示，对于早产儿RDS，早期PS治疗(生后2 h内)可显著降低死亡、BPD和(或)死亡复合结局发生风险[15]。因此，早产儿RDS应强调早期PS治疗。
气管插管-注入PS-拔管(intubation-surfactant-extubation，INSURE)技术是临床应用广泛的PS给药技术。Meta分析显示，相比机械通气，INSURE技术可降低BPD或死亡复合结局发生风险[16]。气管插管-肺复张-注入PS-拔管(intubation-recruit-surfactant-extubate，IN-REC-SUR-E)是一种在插管后先行肺复张、再注入PS的给药技术。意大利一项大型多中心RCT研究显示，与INSURE技术相比，超早产儿使用IN-REC-SUR-E技术可减少72 h内有创机械通气的需求，但不能减少中重度BPD的发生[17]。新型雾化吸入装置可使PS通过雾化吸入方式到达肺泡。Meta分析显示，与无创通气或气管插管给药相比，雾化吸入PS可减少RDS患儿72 h内气管插管的需求，但不能减少BPD[18,19]。由于IN-REC-SUR-E技术和雾化吸入PS临床应用资料有限，尚未推荐常规应用。近年来，微创给药技术(less invasive surfactant administration，LISA或minimally invasive surfactant therapy，MIST)开展逐渐增多，多项Meta分析显示，相比气管插管给药，微创给药技术可降低72 h内气管插管需求、减少BPD、降低病死率[16,20,21,22]。因此，对于有自主呼吸的早产儿应用PS时选择微创给药技术可减少BPD的发生。
咖啡因具有兴奋呼吸中枢、增强膈肌收缩等作用，有助于提高拔管撤机成功率，缩短机械通气时间，从而减少BPD的发生。有研究显示，与晚期使用咖啡因(≥3 d)相比，极低出生体重儿早期使用咖啡因(<3 d)可缩短机械通气时间，降低BPD的发生率[23,24,25]。因此，早期使用咖啡因有助于减少BPD的发生。
尽管有创通气降低了早产儿呼吸衰竭的病死率，但是也带来了呼吸机相关性肺损伤、感染等并发症。无创通气可避免气管插管、减少有创通气，从而实现早产儿肺保护。除出生后早期使用NCPAP外，其他常用的无创通气模式有经鼻间歇正压通气(noninvasive intermittent positive ventilation，NIPPV)或经鼻同步间歇正压通气(synchronized nasal intermittent positive ventilation，SNIPPV)、高流量鼻导管通气(high-flow nasal cannula，HFNC)、无创高频振荡通气(noninvasive high-frequency oscillatory ventilation，NHFOV)。无创神经调节辅助通气技术(non-invasive neurally adjusted ventilatory assist，NIV-NAVA)，可在无创通气过程中实现人机同步，但在早产儿的应用尚处起步阶段。
NIPPV在早产儿RDS初始治疗、拔管后呼吸支持等方面应用越来越多。Lemyre等[26]纳入10项包括1 061例早产儿RDS早期使用NCPAP或NIPPV的随机和半随机试验，荟萃分析显示，作为早产儿RDS初始治疗，NIPPV在减少早产儿RDS呼吸衰竭、机械通气方面优于NCPAP，但未能降低BPD发生率。另一项网状Meta分析显示，NIPPV作为早产儿RDS初始治疗，在减少有创机械通气方面优于NCPAP，且可减少BPD的发生[27]。作为早产儿拔管后呼吸支持，NIPPV在减少拔管失败和再次插管需求方面优于NCPAP，但不能减少BPD的发生[28]。
有研究显示，SNIPPV在减少早产儿RDS气管插管、拔管失败方面优于NIPPV和NCPAP[29]。Ramaswamy等[30]的网状Meta分析显示，SNIPPV作为早产儿拔管后的呼吸支持，在减少拔管失败方面优于NIPPV、NCPAP和HFNC，且可减少BPD的发生(低质量证据等级)。NIPPV或SNIPPV比NCPAP可能更容易引起腹胀，使用过程中应密切监测胃肠道情况[6]。总之，目前NIPPV或SINPPV在减少BPD方面尚缺乏高质量证据，需更多的RCT研究。
HFNC具有临床应用方便、减少鼻中隔损伤、便于护理等优势，在早产儿的应用较广泛。然而，HFNC作为早产儿RDS初始或拔管后的呼吸支持失败率较高。一项国际多中心、随机、非劣效试验纳入了564例胎龄≥28周、患有RDS的早产儿，探讨HFNC作为早产儿RDS初始呼吸支持的效果，该试验因HFNC组72 h内治疗失败率明显高于NCPAP组而提前终止，未对两组BPD结局进行比较[31]。最近一项前瞻性、多中心RCT研究显示，作为胎龄<32周早产儿拔管后的呼吸支持，HFNC组7 d内治疗失败率明显高于NCPAP/NIPPV组，两组的BPD发生率差异无统计学意义[32]。Cochrane系统评价显示，与NCPAP和NIPPV相比，HFNC用于早产儿初始或拔管后呼吸支持并不能降低BPD的发生率[33]。因此，不推荐HFNC用于极早产儿RDS的初始呼吸支持。
作为早产儿RDS的初始呼吸支持，Meta分析显示，与NCPAP相比，NHFOV可减少气管插管，但不能减少BPD[34]。近期一项多中心RCT研究也显示，对于胎龄<30周或体重<1 500 g的早产儿，NHFOV组7 d内气管插管需求比例明显少于NCPAP组，但不能降低BPD发生率[35]。作为早产儿拔管后的呼吸支持，国内一项单中心RCT研究显示，NHFOV组再次气管插管的比例明显低于NCPAP组，但两组的BPD结局差异无统计学意义[36]。Seth等[37]的一项RCT研究显示，NHFOV作为早产儿拔管后呼吸支持，在减少再次气管插管、用氧/呼吸支持时长、BPD等方面与NIPPV相比并无显著性差异。NHFOV作为一种新型的无创呼吸支持模式，尚无充分证据显示其可以减少BPD的发生，且临床研究资料有限，安全性尚不明确，目前尚不推荐常规应用[6]。
由于无创通路管道的开放性，实现同步通气难度较大。而NIV-NAVA是一种神经冲动-机械通气耦联的新型通气模式，它可以使呼吸触发和辅助通气保持最大程度同步[38]。作为极低出生体重儿初始呼吸支持，Yagui等[39]的RCT研究显示，NIV-NAVA和NCPAP在气管插管需求、无创通气时长、PS使用、BPD和死亡方面并无显著性差异。而作为拔管后的呼吸支持，两项小型RCT显示，NIV-NAVA在减少拔管失败方面优于NCPAP、NIPPV[40,41]。由于缺乏高质量的RCT研究，NIV-NAVA在早产儿呼吸支持应用的有效性、安全性尚不明确，尤其是对远期结局如BPD的影响[42]。
对于无创通气失败的早产儿，需要气管插管机械通气。早产儿肺发育不成熟，机械通气过程中容易发生肺损伤，因此，机械通气时间应最短化[43]。肺保护性通气策略的基本目标是建立合适水平的气体交换的同时，尽可能减少呼吸机相关性损伤。具体通气模式及参数应依据患儿肺部病理生理、呼吸力学及所擅长的模式而进行选择。
CMV是新生儿最常用的机械通气模式。在早产儿早期呼吸支持阶段，肺部病理生理改变以RDS为主，应采用"温和"的CMV策略，如小潮气量(4~6 mL/kg)避免容量伤、短吸气时间(0.3~0.4 s)、快通气频率(30~60次/min)、设置足够的呼吸末正压(5~8 cmH2O)实现肺开放策略[44]。允许性高碳酸血症策略可避免大潮气量，但没有证据显示其可以降低BPD的发生率[45,46]。早产儿早期需要CMV时，患者触发通气(patient triggered ventilation，PTV)、容量目标通气(volume targeted ventilation，VTV)是可选择的通气模式。
PTV可避免人机对抗、减少镇静和肌松药物需求、锻炼早产儿的自主呼吸能力，尽早撤离有创通气。Meta分析显示，相比控制通气，PTV可以减少气漏、缩短机械通气时间[47]。常见的PTV模式有同步间歇指令通气、辅助/控制通气、压力支持通气等，尚缺乏高质量的证据支持哪种PTV模式可减少BPD[48]。实现PTV的传统触发模式包括压力触发或流量触发，压力传感器触发灵敏度不足，而流量传感器则因增加死腔通气、管道冷凝水、气管插管气漏等原因容易出现误触发或延迟触发，影响同步效果。NAVA技术则是通过神经-通气耦联技术，可以最大程度与呼吸中枢保持同步，为实现早产儿肺保护通气提供新思路。一项RCT纳入了60例胎龄在28~36+6周的早产儿RDS，结果显示，与传统触发通气比较，NAVA技术可减少有创机械通气时间和吸气峰压较低[49]。然而，Cochrane系统评价显示，与其他触发模式相比，NAVA技术并未减少机械通气时间和BPD的发生[50]。目前，有创NAVA技术在早产儿，尤其是极早产儿应用方面临床资料较少，未来需更多的RCT研究。无论采用何种同步触发模式，临床医生应注意触发灵敏度的调节，保证早产儿的自主呼吸能力得到适当的锻炼。
HFOV是临床新生儿高频通气中采用最多的模式，通过小潮气量、高频率实现持续肺扩张压，提供最佳的肺容量，从而减少容量伤、实现肺保护。早期的一项Meta分析对胎龄<35周的早产儿选择性HFOV和CMV进行比较，结果显示两组在死亡或BPD复合结局上差异无统计学意义[56]。一项Cochrane系统评价纳入了19项RCT、共4 096例早产儿，结果显示，与CMV比较，HFOV可使BPD发生风险减少14%，死亡或BPD复合结局降低10%，但是气漏的风险增加了19%，使益处被抵消[57]。由于该系统评价各研究单位之间异质性较大，且CMV组大多为压力限制通气，VTV很少，HFOV与VTV相比能否减少BPD的发生尚需更多的RCT研究。另外，尽管该系统评价显示HFOV在总体上未增加短期不良神经结局，但有研究显示，HFOV可增加胎龄<30周RDS早产儿严重颅内出血的发生[58]。
容量保证的HFOV模式是一种新的通气模式，通过直接调节高频通气潮气量，从而减少潮气量的波动[59]。一项前瞻性研究显示，当保持CO2在合理范围的情况下，通过升高频率并同时下调潮气量，可将潮气量从2.2 mL/kg下调至1.59 mL/kg[60]。这种更小的潮气量可减轻容量伤，理论上可能预防BPD的发生[61]。然而，目前尚缺乏关于该模式在预防早产儿BPD方面的临床应用资料，且其安全性及参数设置仍在探索中，未来需更多的大样本、多中心RCT去验证其在预防BPD方面的有效性。
综上，预防早产儿BPD的早期肺保护性通气应从产房开始，早期合理的无创通气与PS使用，是避免气管插管、减少机械通气、降低BPD发生率的有效措施。NCPAP、NIPPV或SNIPPV均可作为初始呼吸支持阶段优先选择的无创模式；而作为有创通气拔管后使用NIPPV或SNIPPV有利于减少拔管失败，可优先考虑。对于无创通气失败、需有创机械通气的早产儿，采用肺保护性通气策略、减少呼吸机相关性肺损伤尤为重要。若选择CMV推荐采用同步PTV或VTV模式；HFOV在减少BPD发生风险可能有一定价值，但需注意气漏、颅内出血等其他并发症风险。
所有作者均声明不存在利益冲突
