支气管肺发育不良是引起早产儿死亡以及遗留远期器官功能障碍的重要原因。目前缺乏针对BPD的根本性治疗手段，临床常使用糖皮质激素以降低BPD的发生风险和严重程度。糖皮质激素防治BPD有全身性给药、吸入给药以及经气管给药等方式。在糖皮质激素提供抗炎症等益处的同时，也带来神经发育损伤等不良反应。针对糖皮质激素的剂型、给药时机和剂量等方面存在多种方案，不同研究的临床利弊结论也不一致，需要更高质量的临床试验为临床应用糖皮质激素防治BPD提供证据支持。
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支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)是早产儿，尤其是出生体重<1 500 g的早产儿常见的慢性呼吸系统疾病。随着围生医学和新生儿重症监护技术的迅速发展，在超/极早产儿存活率明显增加的同时，BPD的发生率也显著增加。BPD是早产儿死亡和遗留远期器官功能障碍的重要原因。由于发病机制不清，针对BPD的根本性防治手段匮乏，临床处理较为棘手。尽管产后糖皮质激素在BPD的管理中已经运用了近半个世纪，但在安全性、有效性、远期预后以及首选用药途径和剂量等方面仍存在不确定性。
皮质醇是一种内源性糖皮质激素，当新生儿处于感染、缺氧等应激状态时其合成及分泌增加，有助于控制炎症，抑制免疫系统功能。在妊娠30周后胎儿体内生理性皮质醇含量才显著升高，而在妊娠23周前，由于下丘脑-垂体-肾上腺轴不成熟，其生成量非常有限，因此极早产儿出生后适应如机械通气、感染或高氧吸入等损伤打击的能力较足月新生儿低[1]。补充糖皮质激素有助于纠正肾上腺功能不足。
传统观点认为，针对难免早产孕妇，产前糖皮质激素(antenatal corticosteroids，ACS)的应用主要是促进胎肺发育成熟，减少新生儿急性呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)的发生，而针对早产儿，产后糖皮质激素(postnatal corticosteroids，PCS)的应用则主要是关注于其强大的抗炎症作用，减少炎症反应和间质纤维化，从而降低BPD发生风险和严重程度[2]。实际上，超过50%有BPD风险的婴儿曾暴露于慢性绒毛膜羊膜炎中[3]，这不仅导致了早产的发生，还可能造成出生时早产儿肺部本身就处于炎症反应状态。感染、机械通气和高氧吸入等因素也可诱导气道发生炎症反应，在BPD患儿的气道中可检出多种促炎介质和炎性细胞，而PCS可降低这些炎症指标[4]。越来越多的证据表明，ACS不仅可减少宫内炎症，还可对胎儿的肺发育产生有利影响，并可减少出生时复苏造成的肺损伤[5]。而PCS不仅有减轻炎症、纠正肾上腺功能不足的作用，还可能支持出生后肺的持续发育[6]。此外，ACS和PCS均可促进动脉导管闭合[7]，后者是BPD的高危因素之一[8]。
尚有研究表明，糖皮质激素还具有促进肺表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)合成，增强β肾上腺素效用，提高体内抗氧化剂含量，稳定肺泡细胞形态和功能的作用[9]。另外，糖皮质激素还具有抑制白三烯和前列腺素合成、清除残余肺液、减少肺水肿的作用[10]。
早产儿未成熟的肾上腺功能和其宫内、外经历的炎症应激之间的矛盾，以及BPD发病机制中炎症反应的关键作用，促使医学工作者近半个世纪以来一直坚持开展糖皮质激素对BPD发生、发展影响的研究。
Mammel等[11]在1983年发表的研究中首次证明了地塞米松对呼吸机依赖早产儿的治疗效果，Avery等[12]于1985年发表的研究显示，地塞米松可以在短期内显著改善肺功能，增加肺顺应性，并有助于早产儿较早脱离呼吸机。但后期的研究发现，使用地塞米松的极早产儿高血压、胃肠道出血和穿孔等短期并发症和长期神经发育障碍的风险也较高[13]。在此后的较长时间，鉴于对神经发育障碍等严重短、长期不良反应的担忧，21世纪初美国、加拿大和欧洲的儿科协会建议，仅对需要长期机械呼吸支持的婴儿推荐使用全身性糖皮质激素，不建议早产儿出生后常规使用地塞米松[14]。此后随着地塞米松使用的减少，BPD的发生率和严重程度也随之增加。Doyle等[15]在2006年发表的研究表明，出生1周后使用小剂量地塞米松治疗，可促进呼吸机依赖极早产/极低出生体重儿(very low birth weight infant，VLBWIs)尽早拔管，缩短了机械通气时间，且无明显短期并发症及长期神经系统后遗症[16]，该研究重启了糖皮质激素防治BPD的探索兴趣。
目前，除了地塞米松，其他类型的糖皮质激素制剂，如氢化可的松等也逐渐进入到动物和临床试验中，尚有研究者针对不同的给药途径如局部雾化吸入布地奈德，气管内给药等方法展开研究。目前的统计显示5%~32%的早产儿接受皮质类固醇用以防治BPD[17]。由于尚无用药的循证指南，用药与否主要取决于医生的经验判断，导致了临床实践的巨大差异[18]。一些研究在BPD高危早产儿中选择性使用皮质类固醇，提示在降低BPD风险的同时未对神经发育产生不利影响[19]。
总体而言，如何安全有效地使用糖皮质激素，如何选择适宜对象，如何准确确定用药时机、剂型、剂量和疗程，尚无统一认识，争议较大。
(1)地塞米松：地塞米松为合成类糖皮质激素，是一种长效糖皮质激素激动剂，效力约为氢化可的松的25倍，地塞米松的效力优势归因于它的相对稳定性，与其他糖皮质激素相比，地塞米松的生物利用度不受2型11β羟甾体脱氢酶的影响，不会与盐皮质激素受体结合，且不需要酶激活就能对糖皮质激素受体发挥作用。目前在防治早产儿BPD方面，地塞米松是应用最广泛的糖皮质激素剂型。(2)氢化可的松：人肾上腺皮质分泌的糖皮质激素中，90%为皮质醇，10%为皮质酮，且95%的糖皮质激素效应来源于皮质醇。氢化可的松制剂是天然皮质醇的合成类似物，不含亚硫酸盐防腐剂，在一定程度上同时具有糖皮质激素和盐皮质激素活性。氢化可的松可能通过结合盐皮质激素受体而减少糖皮质激素受体介导的中枢神经系统毒性[20]。研究显示，较高剂量的氢化可的松可能有助于改善BPD患儿失调的免疫反应[21]。由于氢化可的松半衰期短，故适合于下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制的生理性皮质醇替代治疗[22]。就长期神经发育而言，氢化可的松被认为是更安全的药物[23]。几项队列研究表明，全身性使用氢化可的松对婴儿的脑体积或神经发育结局没有不良影响[24]。其中一些试验发现其可降低早产儿BPD和(或)死亡的发生率[25,26]。但目前缺乏氢化可的松对高级神经功能的影响，包括认知功能、学习成绩、行为、心理健康和运动功能影响的高质量研究结果。
基于药物代谢动力学的理论，吸入皮质类固醇(inhaled corticosteroids，ICS)直接作用于肺部，具有较高肺部沉积，直接减轻肺部炎症，以及全身生物利用度低和清除率较快的优势，然而，ICS在高危BPD婴儿管理中的剂量还没有确定。吸入布地奈德目前被认为是替代全身用药的较好选择。其不仅具有高效的局部抗炎作用，并且吸入后经酯化作用以布地奈德酯的形式存留呼吸道细胞内，作用时间可长达43 h[27]。其他的ICS剂型包括倍氯米松、丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、地塞米松、氟尼缩松等多种药物。但目前临床应用这些药物的实践数据较少，疗效及安全性尚需进一步研究。
在适宜的时间节点，通过安全有效的剂量和疗程达到最好的疗效，同时将近、远期损伤风险降至最低，这是PCS防治BPD需要考虑的重要问题。PCS起始时间节点和疗程分类方法较多，一般可分为早期(出生后1周内)、适度早期(8~14 d)、中期(15~27 d)和晚期(≥28 d)。也有分为早期(出生后<7 d)和中晚期(出生后≥7 d)的简单分类方法。不同胎龄和出生体重早产儿，不同剂型、起始用药时间、疗程组合，可产生不同的累积剂量。因而目前并存有多种复杂的PCS防治BPD方案，异质性较大，难以准确地进行临床获益和近、远期不良反应的直接比较。
作为最常用的全身性静脉制剂，地塞米松常规可分为高、中、低累积剂量(分别为>4 mg/kg、2~4 mg/kg和<2 mg/kg)；而氢化可的松静脉制剂的累积剂量多以8.5~17 mg/kg为小剂量，其高累积剂量甚至可高达72.5 mg/kg。其他如ICS和经气管给药也有不同的组合和累积剂量方案。
除了抗炎症作用以外，出生后早期使用PCS还有助于补偿因早产导致的相对内源性皮质醇不足。早期使用地塞米松治疗可以促进拔管，降低病死率、BPD及早产儿严重视网膜病变的风险，但短期不良反应如胃肠道穿孔和长期的神经发育障碍抵消了这些呼吸系统的获益[21,25]。有研究发现早期用药导致脑组织中白质、丘脑和基底神经节结构脆弱性更高，并可持续到青春期[31]，因此总体而言目前不建议在出生后第1周内使用地塞米松来防治BPD。
Baud等[26]开展的超早产儿氢化可的松(累积剂量为8.5 mg/kg)多中心随机对照试验发现，小剂量氢化可的松显著提高了超早产儿的无BPD存活率，机械通气和需手术结扎动闭导管的比例降低，且未发生明显肾上腺轴功能抑制，但胃肠道穿孔和晚发型败血症发生率较高[32]。但有研究证明只有在氢化可的松与吲哚美辛同时使用时，才会增加胃肠穿孔的风险[33]。也有研究发现早期使用氢化可的松增加晚发型败血症的风险，但对病死率和神经发育结局没有影响[34]。基于上述有效性和安全性评价，在BPD高危风险的超早产儿中，早期低累积剂量氢化可的松方案备受关注[33]。
与全身使用糖皮质激素相比，ICS具有靶向肺部治疗的优势。然而，ICS在高危BPD婴儿管理中的剂量、时机和安全性等尚不确定。Bassler等[35]的一项针对极早产儿的多国随机试验发现，早期接受吸入布地奈德治疗婴儿BPD的发生率比接受安慰剂治疗的婴儿低，但后续随访发现两岁时这些患儿的病死率则较高。
有研究认为出生后立即予气管内PS/布地奈德注入可缩短极低出生体重儿机械插管时长并改善肺功能。Yeh等[28]发现，在患有严重呼吸窘迫综合征的极低出生体重儿中，与单独使用PS相比，气管内应用PS/布地奈德可显著降低BPD或死亡的发生率，且无短期不良反应。近期一项中国学者的研究也得出了相似的研究结论[36]。但由于两项研究样本量较小以及没有远期随访，研究证据质量不高。
考虑到早期用药带来的神经系统损害，更多的研究着眼于PCS在出生后中晚期的应用。晚期(>7 d)使用全身性糖皮质激素防治BPD的Cochrane综述表明，约75%的患儿是在晚期(出生后1~3周)开始使用地塞米松，总体评价其病死率和BPD发生率降低了24%，而高血压、早产儿视网膜病变、胃肠道穿孔、肥厚性心肌病、脑瘫等风险没有显著增加[37]。
Doyle等[15]针对呼吸机依赖的ELBWIs或超早产儿使用小剂量地塞米松方案(即DART方案，累积剂量0.89 mg/kg)，发现DART方案治疗可促进拔管和改善肺功能，无明显短期并发症，也未增加主要残疾及脑瘫的发生率，但对病死率或BPD发生率没有实质性影响。这是目前国内临床应用最广的PCS方案，尤其是针对呼吸机依赖且有BPD高风险的早产儿。Cuna等[38]的研究还发现，对呼吸机依赖的极早产儿重复给予小剂量地塞米松未能显著提高拔管成功率，并需要警惕重复PCS对生长发育可能存在的不利影响。
Papile等[39]比较了呼吸机依赖VLBWIs于出生2周或4周时起始中等累积剂量地塞米松(2 mg/kg)的疗效，发现两种起始时间之间BPD发生率及病死率差异无统计学意义，但2周起始治疗的部分患儿出现血压升高、体重及头围增长减少的不良反应。而Marr等[40]的研究将出生后10~21 d需呼吸支持，且平均气道压≥8 cmH2O(1 cmH2O＝0.098 kPa)，FiO2≥60%的超早产儿随机分为9 d疗程组(累积剂量4.04 mg/kg)及42 d疗程组(累积剂量7.56 mg/kg)。结果显示，42 d组机械通气时间、达全肠内营养时间和输血率降低，并提高了学龄期的完整存活率，但二者BPD的发生率均为90%。
Ramaswamy等[41]进行了一项多种PCS方案的网络荟萃分析，提示早中期(生后8~14 d)、中等累积剂量的地塞米松治疗组发生BPD或死亡的相对风险降低，但尚无高质量婴儿长期神经发育随访情况的报道[42]。而早中期(7~14 d)和晚期(生后15~28 d)高累积剂量地塞米松的研究虽均未发现18至24个月婴儿神经发育障碍风险增加，但也未能降低BPD的风险或病死率。
在晚期氢化可的松防治BPD的研究中，Parikh等[20]针对日龄10~21 d呼吸机依赖的ELBWIs给予疗程为7 d，累积剂量共17 mg/kg的治疗。结果显示该方案并不能有效地降低BPD的发生率。Onland等[43]开展的一项大规模的多中心、双盲、随机对照试验评估了中晚期较高剂量氢化可的松(总疗程为22 d，累积剂量为72.5 mg/kg)在机械通气VLBWIs中的疗效。研究结果提示该方案并未改善纠正胎龄36周时婴儿的病死率或BPD的综合结局。
针对晚期ICS预防BPD的研究中，一项系统评价共纳入了8项随机试验(包括布地奈德、倍氯米松、丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、地塞米松和氟尼缩松)，结果表明，晚期吸入用药有可能在改善肺部炎症的同时避免不良反应发生，但却不能显著降低BPD的发生[44]。丙酸氟替卡松是一种局部活性的三氟糖皮质激素，与其他常用的ICS相比，其与糖皮质激素受体的亲和力更高，抗炎活性更强。吸入丙酸氟替卡松对血浆皮质醇没有明显影响，其生物利用度也低于其他ICS，安全性较高。故在ICS方案中氟替卡松有可能成为布地奈德的优化替代方案。
基于以上众多的研究数据可以看出，PCS防治BPD仍有较多的问题需要解决，对于存在BPD高危因素，尤其是难以撤离机械通气的极/超早产儿，可以在生后8 d启动低累积剂量的地塞米松方案。对于初始治疗无临床反应者或需要重新插管通气的早产儿，考虑中等累积剂量的地塞米松可能是适宜的[18]。加拿大儿科协会2020年的建议也指出，对于出生1周后需要持续有创机械通气的早产儿，以0.15~0.2 mg/(kg·d)的剂量开始全身使用疗程7~10 d的地塞米松可能是权衡利弊的合理选择[45]。而对于氢化可的松而言，早期低剂量方案可能值得期待进一步的研究。
PCS防治BPD目前有多种方案，尚无一致的共识和标准指南形成，我们仍需要更多高质量的循证医学证据以助临床医师抉择。对参与PCS治疗随机试验的存活婴儿进行长期随访，了解PCS特别是氢化可的松对长期神经发育的影响，是未来研究的主要方向。
所有作者均声明不存在利益冲突
