患儿，女，1 d，第3胎第2产，其母30岁，胎龄32⁺³周，因"重度子痫前期"在当地医院剖宫产娩出，有宫内窘迫史(具体不详)，无胎膜早破，出生体重1 450 g，羊水清，脐带正常，胎盘前置，生后Apgar评分1 min 8分(心率-1、肤色-1)，5 min、10 min均10分。产前已促胎儿肺成熟。因早产生后3 h 9 min收入青岛大学附属青岛市妇女儿童医院。家族史：母妊娠3次，自然流产1次(原因不详)，父母非近亲结婚，否认家族性遗传病史。有一姐姐，8岁，体健。

入院查体：T 36.2 ℃，P 120次/min，R 42次/min，BP 60/30 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa) ，体重1.45 kg，身长41 cm，头围30.5 cm。早产儿貌，神志清，发育差，营养差，反应略差，全身皮肤尚红润。颅缝裂开约0.5 cm，前囟平软，张力不高，口腔黏膜光滑，悬雍垂至软腭硬腭交界处全层裂开，裂隙长约2 cm，宽约0.5 cm。呼吸尚平稳，颈软，三凹征阴性，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音；心前区无隆起，心音有力，律齐，未闻及杂音；腹软，无肠型蠕动波，未及包块，肝脾肋下未及；肛门及外生殖器外观无异常；脊柱四肢无畸形，四肢肌张力略低，拥抱反射引出不完全。入院后血常规、C-反应蛋白、血生化、血气分析及凝血常规大致正常。完善头颅+腹部+泌尿系超声未见异常，超声心动图提示卵圆孔未闭。头颅MRI：(1)符合早产儿脑MRI表现；(2)右侧脑室稍饱满。X线胸片未见明显异常。完善29项新生儿疾病筛查，结果示苯丙氨酸/酪氨酸为1.571，比例略高。全外显子测序(whole exome sequencing，WES)提示在16号染色体p11.2区域存在0.72 Mb片段缺失，CLINGEN数据库提示此区段共覆盖43个基因，其中KIF22、ALDOA、PRRT2、TBX6、CORO1A等19个基因为疾病相关OMIM基因。根据ACMG指南该区段缺如为致病性^[1]，确诊为16p11.2微缺失综合征。患儿父母基因检测结果为无异常基因片段。

遗传性疾病(先天发育缺陷、生理结构畸形或内分泌代谢异常等)是构成围生期患儿或小婴儿死亡的重要因素，随着近年来高龄产妇数量的增加，发生遗传性疾病患儿的数量也逐年攀升，对我国人口素质具有重要影响。因此，提高优生率、优育率意义重大。随着基因检测技术水平的提高，人类对罕见病研究的认识随之加强，越来越多的基因缺陷病得以被证实，16p11.2微缺失综合征是一种少见的染色体结构异常疾病(OMIM编号611913)。最早于2008年，Kumar等^[2]在自闭症谱系障碍病因的研究中首次提出16p11.2微缺失综合征这一疾病诊断名称，发病率约为3/10 000^[3]。其致病机制也不明确，其常用的检测技术手段包括WES、多重连接探针扩增、荧光原位杂交等。由于WES具有均一性、稳定性及覆盖面全等特点，本病例采用WES对疑似患儿及其父母血液样本进行检测，结果显示患儿16号染色体p11.2区域存在0.72 Mb片段缺失，其父母基因检测结果未发现异常。

16p11.2微缺失综合征是由16号染色体短臂11.2区段缺失导致的一种综合征。由于细胞分裂过程中，在16p11.2区域有两段长度约为147 kb、同源性高达99.55%的低拷贝重复序列^[4]，因基因组不稳定引起同源染色体上等位/非等位基因重组，进而导致微缺失的发生。由于16p11.2微缺失的致病染色体片段来源于父亲和母亲的几率相同，而此条致病染色体存在隐性杂合位点也有不确定性，故携带此致病染色体的患者，一部分发病、另一部分也可为正常表型。若父母两条同源染色体同时出现隐性杂合位点，因杂合点所在位置多样，其表型差异性较大。如来源于父母的同源染色体完全相同，与精神、神经系统有关的基因组变异也可导致新发变异，因此，位于该区域不同片段的缺失导致的临床表现不尽相同^[5,6]，可表现为认知功能、个体行为、生长发育以及体重指数等方面的改变^[7,8,9]。常见的临床症状包括：发育迟缓(主要为语言发育迟缓)，智力低下，学习困难，自闭症谱系障碍易感性，肌张力低下，癫痫，超重倾向，轻微面部异常(大头畸形、小下颌、眼距宽、平中脸、阔额头)，脊柱肋骨发育不全，心脏畸形等。而携带者外显率约为46.8%(31.5%~64.2%)^[10,11,12]，表型可为无明显异常到上述不同程度的异常表现。葛婷等^[13]以本病为主题进行文献复习，检索到16p11.2微缺失综合征1 378例，其中神经异常39.7%、内分泌异常26.9%、骨骼发育异常6.1%、消化及泌尿生殖异常0.7%、心血管系统异常0.3%、免疫功能异常0.07%。依据缺失的遗传物质位置及数量，16p11.2缺失区域可分为以下3组：(1)第1组典型的含有29个基因的600 kb区域微缺失^[14]，在人口发生率约为1/2 000^[15]，是神经系统发育障碍的病因之一^[16]；(2)2a/2b组缺失与第1组没有重叠，并接近于染色体的末端，因此称为"远端"16p11.2区域；(3)第3组有更大的缺失，涵盖了第1组和第2组缺失的所有遗传物质。本例患儿缺失基因片段为16p11.2(29，511，526-30，234，925) x1，属于第3组。

16p11.2微缺失综合征的临床表型多种多样，作为一种伴随终身的神经精神发育性疾病自闭症谱系障碍，人群中患病率可达1%。此类患者的16p11.2拷贝数变异为1%~5%，略低于母源性15q11-q13微重复综合征，是国际上公认的第2类致孤独症的拷贝数变异^[7]。Kumar等^[17]在研究16p11.2的基因通路时发现，与神经系统发育相关的数个基因均在此缺失区域内，并和精神发育网络及多发畸形紧密相连，因而证实16p11.2区域内SEZ6L2基因与孤独症关系密切。Ghebranious等^[18]在研究一对16p11.2微缺失的同卵双胞胎时发现，此双胞胎皆患有发育迟缓/智力低下、心血管系统发育异常及惊厥发作，但存在此片段的父母及兄弟均无异常表现，因此提出16p11.2微缺失可能导致儿童智力低下/发育迟缓。Weiss等^[11]发现约1.5%的智力低下/发育迟缓患者存在16p11.2微缺失，表明16p11.2微缺失患者可有智力低下及语言迟缓等多发症状。多发畸形中骨骼多发畸形最为常见，可表现为巨头畸形、体格瘦小、虹膜缺失、小眼畸形、脊椎骨畸形，甚至先天性膈疝、脊髓空洞症^[9,19]。而在中国汉族人群中主要表现为脊柱侧弯、椎体畸形等^[20,21]，可能与位于16p11.2的TBX6基因多态性有关^[22]。Chapman和Papaioannou^[23]在动物实验中发现，无体节、大尾牙和神经管侧弯等畸形在含有TBX6基因杂合突变的小鼠中未出现，而在其纯合子后代中表达。而Sparrow等^[24]在TBX6等位基因无义杂合突变的鼠类胚胎中，发现颈椎缺陷(45%)、骶骨缺陷(30%)等畸形，表示脊椎肋骨发育不全与TBX6基因常染色体显性遗传突变相关。本例患儿存在颅缝裂开、腭裂等是唯一的骨骼畸形表现。PRRT2基因编码340个氨基酸，产物为富含脯氨酸的跨膜蛋白，其功能目前尚不清楚。据报道，PRRT2致病突变与发作性非运动诱发性运动障碍、发作性劳累诱发性运动障碍、热性惊厥、发作性共济失调、婴儿非惊厥性癫痫、夜间癫痫、家族性偏瘫性偏头痛和痉挛性斜颈等疾病相关^[25]。目前仅有数例微缺失者合并先天性心脏病，如房间隔缺损、主动脉瓣狭窄、卵圆孔未闭等，可能与HIRIP3基因表达异常有关^[18]。16p11.2微缺失综合征的发病率低，现阶段关于本病的产前报道较少，仅有部分文献报道胎儿期超声有鼻骨缺如、单侧多囊肾、心血管发育异常、脊柱侧弯及椎体畸形等征象^[26,27]。由于本病缺乏有效治疗手段，产前诊断格外重要。鉴于脊柱及椎体畸形在国内汉族人群中外显性较大，故胎儿期超声提示合并有椎体畸形的患儿，可应用WES进行检测，重点关注16p11.2区域以明确诊断。

对于多发畸形的新生儿，应高度考虑遗传病的可能，现阶段染色体核型分析技术可以检测染色体的数目和结构异常(如平衡/不平衡易位和倒位)，因此可作为诊断畸形、智力落后、发育迟缓的传统手段，缺点则是准确度、敏感度较低，仅对变异≥5 Mb的染色体有检出意义，而对染色体微缺失、微重复等突变无法做到精准检测^[28]。本例患儿染色体缺失片段大小为0.72 Mb，若常规应用染色体核型分析技术则无法有效诊断，最终通过WES检测才得以确诊为16p11.2微缺失综合征。但WES检测同样存在缺点，例如染色体平衡易位和倒位、低水平的嵌合体DNA点突变等却无法检出。临床诊治过程中，应结合疾病本身，首选WES检测，辅以染色体核型分析技术，从而进一步提高检测准确率。本例患儿2月龄时电话随访，家属因个人原因不再提供相关信息，后期随访失联，未能进一步追踪。