探讨引起感染后闭塞性细支气管炎(PIBO)的重症腺病毒肺炎(SAP)的临床特征及危险因素。
回顾性分析2015年4月至2020年4月在深圳市儿童医院因SAP住院治疗患儿78例，根据诊断结果进一步分为PIBO组26例，非PIBO组52例。分析两组患儿一般情况、临床特征及实验室数据，探讨发生PIBO的危险因素。
纳入本研究的患儿共78例，PIBO组男18例(69.2%)，女8例(30.8%)；PIBO组平均发病月龄小于非PIBO组[(11.77±3.24)个月比(15.08±6.48)个月，P＝0.027]；PIBO组咳嗽时间[(11.35±7.35)d比(7.15±5.67)d，P＝0.010]、平均热程[(13.12±6.78)d比(8.62±4.76)d，P＝0.007]均长于非PIBO组。PIBO组白细胞计数[(12.46±7.23)×109/L比(9.17±3.66)×109/L)，P<0.05]、血小板计数[(390.12±209.03)×109/L比(284.69±83.33)×109/L，P<0.05]、C-反应蛋白[(37.04±32.16)mg/L比(18.14±18.33)mg/L，P<0.05]、降钙素原[(3.51±3.33)μg/L比(1.09±1.37)μg/L，P<0.05]、乳酸脱氢酶(LDH)[(1 155.88±842.94)IU/L比(414.00±218.94)IU/L，P<0.01]均高于非PIBO组；PIBO组合并肺炎支原体感染例数[5例(19.2%)比4例(7.7%)，P<0.05]、入住PICU例数[18例(69.2%)比8例(15.38%)，P<0.01]、使用有创机械通气例数[10例(38.5%)比5例(9.62%)，P<0.01]、静脉使用激素例数[23例(88.5%)比21例(40.38%)，P<0.01]及使用人免疫球蛋白例数[20例(76.9%)比10例(19.23%)，P<0.01]均高于非PIBO组。采用逐步法进行多元Logistic回归分析，结果表明年龄大(OR＝0.942，95%CI 0.890~0.997)是发生PIBO的保护因素，而LDH水平高(OR＝1.005，95%CI 1.002~1.008)，静脉使用激素(OR＝6.622，95%CI 0.924~47.436)和人免疫球蛋白(OR＝9.681，95%CI 1.742~53.802)是SAP发生PIBO的危险因素(P<0.05)。通过发病年龄、LDH、静脉使用激素、使用人免疫球蛋白联合构建受试者工作特征曲线，曲线下面积达到0.954，该预测模型的整体最佳截断值为0.272，敏感度为92.3%，特异度为86.5%。当LDH＝462 IU/L时，曲线下面积达到最大值为0.882，敏感度100.0%，特异度61.5%。
年龄小，咳嗽及热程长，炎症指标高，LDH水平高于462 IU/L，入住PICU，机械通气以及需要静脉使用激素和人免疫球蛋白的SAP患儿要警惕发展为PIBO。
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闭塞性细支气管炎(bronchiolitis obliterans，BO)是指直径<2 mm的小气道损伤后炎症及纤维化引起的慢性气流阻塞的临床综合征，可导致小气道阻塞和(或)闭塞[1]。引起BO的原因有移植术后、自身免疫性疾病以及感染等，其中呼吸道感染引起的BO也称为感染后BO(postinfectious bronchiolitis obliterans，PIBO)，是我国儿童BO的主要类型[2,3]。腺病毒是一群无包膜DNA病毒，分为A~G 7个亚群，90个型别[4]。腺病毒是导致儿童重症肺炎的重要病原[5,6]，也是引起PIBO最常见的病因[7]。由于PIBO可导致慢性阻塞性肺疾病，并且无特效药治疗[8]，因此积极预防重症腺病毒肺炎(severe adenovirus pneumonia，SAP)引起的PIBO尤为重要。本研究通过回顾性分析78例SAP患儿的临床资料，探讨引起PIBO的SAP的临床特征及危险因素，为早期治疗与干预提供依据。
回顾性分析2015年4月至2020年4月深圳市儿童医院收治的SAP患儿。所有儿童均在门诊每月规律随访1次，其中随访过程中临床诊断为PIBO的26例为PIBO组；以1∶2比例随机抽取同期因SAP住院患儿，并且门诊随访中，未发生PIBO的病例52例，设为非PIBO组。SAP诊断标准为：(1)符合《儿童社区获得性肺炎诊疗规范(2019年版)》[9]中重症肺炎诊断标准；(2)鼻咽拭子或支气管肺泡灌洗液检测，直接免疫荧光腺病毒抗原阳性、宏基因组测序和(或)腺病毒-定量PCR阳性。BO的诊断参考《儿童闭塞性支气管炎的诊断与治疗建议》[10]。PIBO组的排除标准：(1)感染以外的病因引起的BO；(2)引起PIBO的重症肺炎阶段在外院住院、资料不完整；(3)没有规律的门诊随访；(4)合并呼吸系统慢性疾病，包括支气管哮喘、支气管肺发育不良、先天性呼吸系统发育畸形、肺间质疾病，以及先天性心脏病等。
收集PIBO组及非PIBO组的临床指标：性别、发病月龄、咳嗽持续时间、热程；实验室指标：白细胞计数、血小板计数、C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、降钙素原(procalcitonin，PCT)、乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase，LDH)、肺炎支原体PCR；主要治疗指标：入住PICU、使用有创机械通气、行纤维支气管镜检查及肺泡灌洗、静脉使用激素及使用人免疫球蛋白情况。
通过门诊复诊做随访，查看患儿症状、体征，每1~3个月复查胸部CT 1次，年龄偏大的患儿能配合的进行肺功能检查。
采用SPSS 21.0统计软件进行数据的分析整理，计数资料以例数(%)进行描述，组间比较采用卡方检验；正态分布计量资料采用均数±标准差(Mean±SD)描述，组间比较采用t检验。采用逐步法进行多元Logistic回归分析PIBO的影响因素，纳入标准为0.05，排除标准为0.10。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线评估各因素诊断PIBO的预测价值。P<0.05为差异有统计学意义。
本研究共纳入SAP患儿78例，其中男51例，女27例。PIBO组患儿平均发病月龄低于非PIBO组，咳嗽时间、热程均长于非PIBO组，差异有统计学意义(P均<0.05)，见表1。
重症腺病毒肺炎后引起PIBO的危险因素单因素分析
重症腺病毒肺炎后引起PIBO的危险因素单因素分析
| 主要观察指标 | PIBO组(n＝26) | 非PIBO组(n＝52) | χ2/t值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 性别[例(%)] | 0.802 | 0.228 | |||
| 男 | 18(69.2) | 33(63.5) | |||
| 女 | 8(30.8) | 19(36.5) | |||
| 发病月龄(Mean±SD，月) | 11.77±3.24 | 15.08±6.48 | －2.358 | 0.027 | |
| 咳嗽时间(Mean±SD，d) | 11.35±7.35 | 7.15±5.67 | 2.801 | 0.010 | |
| 热程(Mean±SD，d) | 13.12±6.78 | 8.62±4.76 | 2.944 | 0.007 | |
| 白细胞计数(Mean±SD，×109/L) | 12.46±7.23 | 9.17±3.66 | 2.092 | 0.047 | |
| 血小板计数(Mean±SD，×109/L) | 390.12±209.03 | 284.69±83.33 | 2.383 | 0.025 | |
| CRP(Mean±SD，mg/L) | 37.04±32.16 | 18.14±18.33 | 2.623 | 0.015 | |
| PCT(Mean±SD，μg/L) | 3.51±3.33 | 1.09±1.37 | 3.350 | 0.003 | |
| LDH(Mean±SD，IU/L) | 1 155.88±842.94 | 414.00±218.94 | 4.364 | <0.001 | |
| 肺炎支原体感染[例(%)] | 5(19.2) | 4(7.7) | 5.181 | 0.037 | |
| 入住PICU[例(%)] | 18(69.2) | 8(15.4) | 59.852 | <0.001 | |
| 使用有创呼吸机[例(%)] | 10(38.5) | 5(9.6) | 21.491 | <0.001 | |
| 使用静脉激素[例(%)] | 23(88.5) | 21(40.4) | 50.000 | <0.001 | |
| 使用人免疫球蛋白[例(%)] | 20(76.9) | 10(19.2) | 67.388 | <0.001 | |
注：PIBO：感染后闭塞性细支气管炎；CRP：C-反应蛋白；PCT：降钙素原；LDH：乳酸脱氢酶。
PIBO组白细胞计数，血小板计数，CRP、PCT、LDH水平及肺炎支原体感染比例均高于非PIBO组，差异均有统计学意义(P均<0.05)，见表1。
PIBO组入住PICU、使用有创呼吸机、静脉使用激素及使用人免疫球蛋白比例均明显高于非PIBO组，差异均有统计学意义(P均<0.01)，见表1。本研究有35例患儿行纤维支气管镜和肺泡灌洗液检测，结果均提示有气管内膜炎症，其中PIBO组10(10/26)例行纤维支气管检查，2例有塑型性支气管炎；非PIBO组，25例(25/52)行纤维支气管镜检查，1例塑型性支气管炎。
采用逐步法进行多元Logistic回归分析，结果表明年龄大是保护因素，而LDH的水平高和使用人免疫球蛋白是SAP发生PIBO的危险因素(P<0.05)，静脉使用激素也是潜在危险因素，P值接近0.05(P＝0.06)，见表2。
儿童腺病毒肺炎后发生PIBO危险因素Logistic回归分析
儿童腺病毒肺炎后发生PIBO危险因素Logistic回归分析
| 危险因素 | β值 | SE值 | Wald χ2 | P值 | OR值 | 95%CI |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 发病年龄(月) | －0.060 | 0.029 | 4.282 | 0.039 | 0.942 | 0.890~0.997 |
| LDH(IU/L) | 0.005 | 0.002 | 9.390 | 0.002 | 1.005 | 1.002~1.008 |
| 使用静脉激素 | 1.890 | 1.005 | 3.541 | 0.060 | 6.622 | 0.924~47.436 |
| 使用人免疫球蛋白 | 2.270 | 0.875 | 6.730 | 0.009 | 9.681 | 1.742~53.802 |
注：PIBO：感染后闭塞性细支气管炎；LDH：乳酸脱氢酶。
绘制LDH诊断PIBO的ROC曲线，如图1所示，当LDH＝462 IU/L时，曲线下面积达到最大值为0.882，此时敏感度100.0%，特异度61.5%。当LDH＝654 IU/L，敏感度73.1%，特异度80.8%；当LDH＝900 IU/L，敏感度57.7%，特异度90.4%。通过发病年龄、LDH、静脉使用激素、使用人免疫球蛋白构建联合预测模型，P＝ex/(1+ex)其中X＝－5.23－0.06×发病年龄+0.005×LDH+ 1.89×静脉使用激素+2.27×使用人免疫球蛋白，其中P为发病概率，e为常数。ROC曲线如图1细实线所示，曲线下面积达0.954，该预测模型的整体最佳截断值为0.272，敏感度为92.3%，特异度为86.5%，约登指数为0.789，表明具有较高的预测价值。
PIBO临床上表现为重症肺炎引起的气道损伤后持续或反复的咳嗽、喘息、呼吸急促、运动不耐受、双肺可闻及广泛的喘鸣音、湿啰音并持续存在达6周以上[10]。临床上用于确诊BO的金标准方法为肺活检和组织病理学，然而，由于肺活检的侵袭性，并非所有病例都能常规获得组织学诊断。故BO通常基于病史、临床症状和体征及特征性高分辨率CT三者结合诊断。
研究发现，年龄≤2岁的SAP患儿易遗留PIBO并发症[11]。Castro-Rodriguez等[12]的一项前瞻性研究评估了45例腺病毒肺炎患儿，并进行5年随访。结果显示，年龄小于2岁的腺病毒肺炎患儿几乎一半(47.4%)发生了PIBO。本研究表明年龄大是PIBO保护因素，与此一致。临床上6个月~2岁的婴幼儿是腺病毒肺炎的高发群体[13]，提示对于低年龄SAP更要警惕PIBO的可能。
多项研究显示，腺病毒是形成PIBO的独立危险因素之一[14,15,16]。肺炎支原体也是PIBO的重要病原[17]。本研究表明PIBO组腺病毒合并肺炎支原体感染比例(19.2%)明显升高，提示合并肺炎支原体感染可能是SAP引起PIBO的协同因素。临床上对于SAP合并肺炎支原体感染时，应更积极干预预防PIBO。
SAP以咳嗽、发热为主要表现，但引起PIBO的SAP咳嗽及热程更长，与既往研究一致[18] 。PIBO组白细胞计数、CRP水平更高，与Kawasaki等[19]研究一致。PIBO组的LDH水平显著上升。以上提示发生PIBO的SAP感染和炎症更重。LDH水平可以部分反映体内器官损伤的严重程度。当肺组织缺氧坏死时，细胞膜通透性增加，酶从细胞释放到血液中，使血清LDH升高。因此，血清LDH在临床上也被用作反映肺部疾病的常规检测指标[20]。李娟等[21]的一项临床试验纳入206例腺病毒肺炎患儿，发现PIBO组SAP急性期LDH显著高于非PIBO组，LDH越高，发生PIBO的概率越大。本研究同样发现，LDH升高是发生PIBO的危险因素之一，当LDH＝462 IU/L时，曲线下面积最大，敏感度100%，但特异度较低。当LDH＝900 IU/L，特异度可达90%。在临床实践中，SAP如发热时间长，白细胞、CRP等感染指标高，尤其是LDH超过462 IU/L，要警惕PIBO的可能。
PIBO组入住PICU、使用有创呼吸机的比例均高于非PIBO组，与既往研究一致[18,22]，这可能反映了发生PIBO的SAP本身病情更重。另有研究表明机械通气是PIBO的独立危险因素，呼气末正压可能会对病变肺泡产生压力伤[23,24]。无论如何，对于需要入住PICU和需要有创呼吸机支持的SAP，需警惕PIBO。根据指南共识[5]，纤维支气管镜是辅助治疗SAP的重要手段。本研究中两组行纤维支气管镜的比例相当，无法评估支气管镜对PIBO的影响。本研究中PIBO组使用激素及人免疫球蛋白治疗患儿的比例显著高于对照组，是PIBO最重要的危险因素。这可能反映了PIBO的SAP病情更重，需要用到激素和人免疫球蛋白，而未必是激素和人免疫球蛋白治疗促进了PIBO的发生。人免疫球蛋白的OR值高于激素，也支持这一点，因为在本单位治疗SAP的临床实践中，一般先考虑使用激素，对于病情更重的患儿加用人免疫球蛋白。既往研究也表明激素和人免疫球蛋白是治疗重症肺炎的辅助措施。Torres等[25]研究显示重症肺炎初始高炎症反应期间使用激素可提高治疗成功率；Takahashi等[26]研究指出，在SAP伴LDH、铁蛋白、干扰素-γ和白细胞介素-6升高的情况下，使用甲强龙冲击疗法[25 mg/(kg·d)]连续3 d，可缓解呼吸窘迫症状。有研究表明重症肺炎的患儿，其体内免疫球蛋白水平明显降低，故需静脉滴注人免疫球蛋白[27]。静脉滴注人免疫球蛋白被证明是重症肺炎患儿的有效治疗方法[28]。有研究发现使用人免疫球蛋白没有明显减少PIBO的形成[18]，SAP患儿静脉使用激素及使用人免疫球蛋白后是否会影响PIBO的发生，还有待进一步前瞻性、大样本、多中心研究证实。
本研究尚存在局限性。本研究收集的数据可能未涵盖SAP潜在引起PIBO的所有指标，如腺病毒亚型。此外，本研究属于回顾性研究，纳入病例数量有限，还有待进一步开展前瞻性研究证实。
综上所述，年龄小，咳嗽及热程长，炎症指标高，LDH水平高于462 IU/L，入住PICU，机械通气以及使用激素和人免疫球蛋白的SAP患儿要警惕发展为PIBO，应积极干预。
所有作者均声明不存在利益冲突
