多项研究证实在早产儿呼吸系统疾病的诊治中咖啡因的疗效及安全性，但因早产儿特殊的生理情况，尤其是其肝肾功能不全及身体发育不完善，对咖啡因在早产儿NRDS诊治中的负荷量及维持量的选择上仍存在较多争议。咖啡因的标准给药方案为20 mg/(kg·d)负荷量，5~10 mg/(kg·d)维持量^[2]。Wan等^[4]在咖啡因负荷量为20 mg/(kg·d)的前提下，发现高维持剂量组[10~20 mg/(kg·d)]临床效果更佳，能显著降低早产儿呼吸机撤机失败率及药物使用时间，且并未增加药物不良反应，如心动过速、喂养不耐受、烦躁不安和电解质紊乱等的发生率。Koch等^[5]发现，在胎龄≥28周的新生儿中，咖啡因对睡眠和清醒状态的影响是剂量依赖性的，在较高的咖啡因维持剂量下，血管收缩明显增加，使早产儿大脑和肠道的血流速度减慢；在常用的低剂量咖啡因维持剂量下，胎龄<32周的新生儿血流动力学没有明显变化。对于咖啡因的使用疗程，有研究显示，过早停止咖啡因治疗会增加重新插管的风险^[6]；Ji等^[7]和张雪菲等^[8]的研究也表明，相对较早停用咖啡因组，较晚停用咖啡因组有更短的住院时间。因此，应在维持咖啡因负荷量的基础上，根据个体差异及疾病特点决定用药剂量及疗程。

咖啡因的亲水性及高度脂溶性，使其可均匀分布于全身体液并可透过血脑屏障，且由于其有较长的半衰期，无需频繁给药^[9]。另外，咖啡因在早产儿体内主要由肾脏代谢，几乎不经过肝脏代谢，其安全性及治疗指数高，不良反应少，在早产儿呼吸系统疾病的治疗中应用更广泛，逐渐成为早产儿呼吸系统疾病的常规用药。国外治疗早产儿呼吸暂停的相关试验证实，在纠正胎龄18~21个月时，咖啡因可提高患儿无神经发育障碍的存活率，并显示出长期安全性。研究表明，使用标准治疗剂量的咖啡因是安全的，且对早产儿的肺部和神经系统均有好处^[10]。

咖啡因与肺顺应性密切相关。咖啡因可通过增加呼吸系统依从性改善肺功能。Fehrholz等^[11]的研究表明，生理水平的咖啡因增强了糖皮质激素在早产绵羊体内和体外促表面活性蛋白B的产生、成熟和释放。在一项对新生狒狒的初步研究中，Yoder等^[12]证明，早期咖啡因结合预防性PS治疗，在生命的最初24 h内与更好的肺力学和肺功能有关，能提高NRDS早产狒狒的肺顺应性，减少肺萎缩，增加通气量，促进呼吸。在出生后12~24 h，与未服用咖啡因的狒狒相比，服用咖啡因组的呼吸道阻力明显降低，呼吸系统顺应性更高，每分通气量增加，膈肌收缩力增强。在24 h的研究期间，咖啡因治疗动物的通气效率指数和动脉/肺泡比率显著改善。

2019年NRDS欧洲共识指南建议，对于生后有自主呼吸的小胎龄早产儿，应尽早给予无创辅助通气及必要时的PS替代治疗，可降低气管插管的发生率^[13]。当重症NRDS患儿出现频繁呼吸骤停或无创通气失败时，应及时给予气管插管抢救治疗。支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)、早产儿呼吸机相关性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)及坏死性小肠结肠炎等并发症的发生风险也随有创通气时间的延长而增加^[14]。由于拔管后患儿仍处于小胎龄，呼吸中枢、呼吸肌未完全发育成熟，缺乏呼吸支持后出现频繁的呼吸暂停，成为这些患儿重新插管的主要原因。咖啡因能增强膈肌收缩力，改善呼吸频率，促进自主呼吸，可降低呼吸暂停的发生率和拔管撤机的失败率，有助于缩短有创通气的持续时间^[4]。姚岭松等^[14]研究发现，在对胎龄≤32周的NRDS早产儿常规使用咖啡因治疗下，撤离呼吸机前1 h加用5 mg/kg维持量的咖啡因治疗，可有效降低患儿再次气管插管的风险，减少撤机后呼吸暂停的发作，降低高碳酸血症的发生，提高血pH值，且未增加患儿其他不良反应。黎小兰等^[15]通过对比不同维持剂量咖啡因治疗下NRDS早产儿撤机后48 h内的再插管率，发现高剂量组[10 mg/(kg·d)]的再插管率、总机械通气时间及氧疗时间均短于低剂量组[5 mg/(kg·d)]。

BPD是机械通气低出生体重儿最常见的慢性呼吸道后遗症。积极预防早产，系统使用非侵袭性呼吸机措施，避免超生理性氧暴露，以及给予PS、咖啡因都能降低BPD的风险。长期氧疗支持的重症NRDS患儿，BPD的发生风险仍居高不下，然而，目前还没有完全有效的治疗方法来预防BPD^[16]。研究显示，早期咖啡因治疗和高剂量咖啡因治疗可能对NRDS患儿BPD发生率的降低有积极作用^[10]。Fanaroff等^[17]的一项随机对照研究发现，咖啡因可减少正压通气的持续时间。研究还显示，咖啡因治疗组的BPD发生率(36.3%)明显低于安慰剂组(43.2%)(P＝0.001)^[18]。咖啡因可以通过改善肺功能来缓解BPD。一项关于咖啡因治疗对肺功能影响的临床研究表明，早期咖啡因治疗导致无BPD的早产儿在0.5 s时用力呼气量显著增加，这一趋势在有BPD的NRDS患儿中也很明显。此外，有报道出生体重低于1 250 g且未接受早期咖啡因治疗的患儿第1秒用力呼气容积、用力肺活量较低，咖啡因治疗后患儿的用力肺活量从25%增加到75%，这可能与咖啡因增加了患儿膈肌活动和潮气量有关^[19]。有研究表明，激活富亮氨酸重复蛋白3(NLRP3)炎性体是BPD发病机制中的关键步骤。Zhao等^[20]发现，咖啡因降低了切割的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1的表达水平，并抑制脂多糖诱导的巨噬细胞中NLRP3炎性体的表达。此外，咖啡因可以通过减少活化的B细胞途径的核因子κ-轻链增强子的激活和抑制BPD模型中NLRP3炎性体的形成来保护肺损伤。

ROP是一种可预防的早产儿致盲原因，不仅对患儿视力水平产生影响，而且还可能与神经发育不良结局相关^[21]。NRDS患儿视网膜未发育成熟，未完全血管化，且重症NRDS患儿长时间高氧暴露更会加剧血管收缩，引起视网膜缺氧及血管闭塞，促进血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表达，大量视网膜病理性新血管在VEGF介导的信号通路驱动下形成^[22,23]。研究显示，血清胰岛素样生长因子可促进VEGF的表达，进一步促进视网膜纤维化病变。咖啡因可以保持基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)和基质金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP)之间的平衡。MMPs通过降解细胞外间质成分，促进内皮细胞迁移、增殖、分化和新血管生成，参与视网膜新生血管的形成。MMPs受TIMP高度调节，MMPs和TIMPs之间的不平衡可能促进过度的基质降解。咖啡因可通过抑制MMPs降低严重ROP的发生率^[24]。Chen等^[25]的研究表明，视网膜细胞缺氧会导致细胞外腺苷急剧增加，显著诱导腺苷受体增加，促进ROP的发生。枸橼酸咖啡因除刺激中枢呼吸驱动、降低用氧浓度外，其作为腺苷受体拮抗剂，能改善视网膜细胞的缺氧情况，降低胰岛素样生长因子水平，减少VEGF表达，预防ROP的病理性新血管形成，减轻NRDS患儿视网膜的急性缺血及细胞凋亡^[26,27]。

通过机械通气对患儿进行呼吸支持已成为NRDS治疗的主要方法，但是长期持续使用呼吸机、多次插管等均会增加VAP的风险，提高患儿的病死率^[28]。相关的药理学研究证实，咖啡因在拮抗腺苷受体、抑制转化生长因子-β1和MMPs释放，下调炎症因子表达等方面有显著作用^[29,30]。潘素香和胡剑清^[31]通过对比辅以枸橼酸咖啡因治疗的NRDS早产儿治疗前、治疗7 d后，发现治疗7 d后，观察组患儿的白细胞介素-8、-6和降钙素原水平低于对照组。而这些均在一定程度上缓解了机械通气对早产儿肺部的继发性损害，加强了患儿抵抗病原微生物入侵的能力。

咖啡因能兴奋呼吸系统，刺激呼吸，改善氧合，迅速纠正大脑缺氧状态，此外，能通过调控中枢神经系统中各类酶及蛋白的表达量，如Caspase-3蛋白、丙二醛、脑源性神经营养因子、超氧化物歧化酶、胞外信号调节激酶等，发挥拮抗氧化损伤、抑制炎症反应、减少细胞凋亡的作用，从而减少感染、氧化激素、自身免疫反应等因素对脑组织的损害^[32]。同时，咖啡因可增加额皮锥体神经元树突，降低脑神经发育不良的风险^[33]。于丹丹^[34]通过对NRDS患儿的随访发现，5月龄时通过贝利婴幼儿发育量表对所有研究对象进行包括反应、视力、听力、神经反射等精神运动发育指数与智力发育指数的测评，观察组评分均高于对照组，且差异有统计学意义。李潇男等^[35]也证实了该观点，在常规NRDS早产儿治疗基础上加用咖啡因可以有效促进NRDS患儿神经功能的发育，降低对大脑神经发育的不良影响。