胰岛素样生长因子－1是一种细胞增殖调控因子，具有促进细胞分化、增殖等多种功能。近年来发现胰岛素样生长因子－1在感染性疾病中有重要作用，参与了多种感染性疾病的发生、发展过程。本文简要总结胰岛素样生长因子－1在感染性疾病中的研究进展，为胰岛素样生长因子－1能够应用于感染性疾病的临床诊断及治疗提供新思路。
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胰岛素样生长因子－1(insulin like growth factor－1，IGF－1)是一种可以在人体内发挥广泛生物学作用的小分子单链多肽，主要由肝脏中的肝细胞产生，分泌于血液中。目前发现IGF－1不仅与促进生长、分化有关，更参与多系统疾病的发生、发展过程，随着研究的深入，IGF－1与感染性疾病之间的关系越来越受到关注，其在感染性疾病的诊治中有重要意义。
IGF家族于1957年初次被发现，IGF主要包括胰岛素、IGF－1、IGF－2、胰岛素受体、IGF－1受体(IGF－1R)、IGF－2受体(IGF－2R)、IGF结合蛋白(IGF－binding protein，IGFBP)和IGFBP蛋白酶[1]。IGF－1是由70个氨基酸残基组成的小分子单链多肽，其相对分子质量为7 649 Da。IGF－1的氨基酸序列与胰岛素的氨基酸序列相似性达50%以上，因此，IGF－1可以和IGF－1R、胰岛素受体以及两者的杂合受体结合，IGF－1对IGF－1R的亲合力比胰岛素受体亲和力高[2]。
IGF－1主要通过内分泌方式进入血液循环系统，也可以通过旁分泌或自分泌调节组织和细胞的生长、增殖、分化及凋亡等，在促进组织和细胞生长过程中起到不可或缺的调节作用[3]。IGF－1是人体内的一种主要促生长因子，但是IGF－1的作用远不止促生长。IGF－1一般不以游离状态存在于人体内，在人及动物的体内先与IGFBP相结合，IGFBP储存和运输IGF－1与IGF－1R的α亚基结合后，改变二聚体受体构象，导致其胞内酪氨酸激酶结构域出现自身磷酸化，进一步激活IGF－1R的下游通路。主要通路有两条，一条为丝裂原活化蛋白激酶(mitogen－activated protein kinase，MAPK)信号通路，另一条为磷脂酰肌醇3－激酶/蛋白激酶B (phosphatidylinositol 3－hydroxy kinase/protein kinase B，PI3K/AKT)信号通路，靶向心脏、胃肠道、神经、骨骼、骨骼肌等多种器官和组织，发挥多重生物学功能[4]。
IGF－1可激活心血管PI3K/AKT信号通路，增加对心肌细胞的保护作用，发挥抑制心肌细胞凋亡、心肌细胞纤维化的作用[5,6]。有研究表明，IGF－1可通过结合相应受体激活下游信号转导通路导致肠道发生纤维化，引发炎症性肠病[7]。IGF－1通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路，促进骨骼肌肥大，减少肌肉组织纤维化，抑制骨骼肌细胞凋亡等[8]。IGF－1在神经系统损伤中的研究逐渐受到关注，IGF－1通过激活细胞外信号调节激酶(MAPK/Ras－Raf)通路、PI3K/AKT/m TOR通路和Janus激酶/信号转导子与转录激活子(JAK/STAT)通路[9]，在多种病理状态下起到保护神经元、修复神经的作用[10]。IGF－1发挥重要神经保护作用的方式主要包括：通过加速受损神经的再生能力、提高神经胶质细胞的分化、增加神经髓鞘和突触的生长速度，也可以对受损神经细胞进行修复以及对神经细胞凋亡产生抑制[11,12]。有动物研究发现，成年大鼠在受到外界因素导致的脑缺血及缺氧损伤后，通过人为补充外源性IGF－1，大鼠因缺血缺氧出现的脑梗死面积较前有明显缩小[13]。有研究表明，阻断IGF－1下游信号通路后，IGF－1靶向生物学功能被减弱或抑制[14]。
脓毒症是由感染所导致的全身炎症反应综合征，严重时可导致休克、全身器官功能不全，在儿童中有较高的病死率。关炳星等[15]比较脓毒性休克患者与轻症脓毒症患者血清IGF－1浓度发现：脓毒性休克患者血清IGF－1浓度较轻症脓毒症患者低，故考虑血清IGF－1浓度可在反映病情严重程度上发挥效力，早期检测患者血清IGF－1水平对评估病情进展及预后有帮助。而在儿童脓毒症的研究中也有类似的结论：脓毒症患儿血清IGF－1水平较健康患儿显著降低，脓毒症时细菌移位频率可随IGF－1浓度降低而增加，从而加速患儿病情进展，甚至死亡的速度[16]。
儿童RRTI是儿科常见疾病，是指1年内多次出现上呼吸道或下呼吸道感染，发病次数频繁超过规定范围，原因为儿童呼吸道黏膜尚未发育成熟，免疫应答机制不能有效发挥作用。Altindis等[17]研究发现，RRTI患儿血清IGF－1水平较健康儿童相比较低，血清IGF－1水平越低，患儿出现RRTI的发病率越高，提示RRTI患儿存在细胞免疫功能低下，提示IGF－1不仅可促进机体生长发育，还可促进人体T、B淋巴细胞的增殖和免疫球蛋白的分泌；而RRTI患儿由于疾病影响造成身体免疫系统发育迟缓、免疫细胞发育障碍，进而造成免疫功能失调，故更易发生RRTI。
正常肠道固有层的间质细胞通过旁分泌或自分泌方式分泌IGF－1，促进邻近上皮、间质细胞的生长、增殖，为肠道提供特定的营养，加速肠道伤口愈合速度，IGF－1在肠道细胞代谢和合成中起重要平衡作用，在肠道病理生理中充当不可或缺的角色[18]。IGF－1通过刺激肠道纤维蛋白、平滑肌细胞和肌样成纤维细胞的生成和增殖，引起肠道发生纤维化，介导肠道炎症的发生、发展[19]。Yang等[20]研究表明，幽门螺杆菌感染增加了IGF－1的表达水平，幽门螺杆菌感染相关的糖代谢受损和HbA1c上调可能是通过IGF－1R下游的PI3K信号通路介导的，而有效根除幽门螺杆菌后血清IGF－1水平较前显著下降。幽门螺杆菌感染患者的IGF/IGFBP循环系统发生改变，可能是导致血清IGF－1水平发生变化的原因[21]。
有研究表明，肠道微生物群的组成成分受到土壤传播的蠕虫(soil－transmitted helminth，STH)感染的影响，肠道微生物群的变化影响人体相关因子的分泌及合成[22]。有证据表明，IGF－1的表达水平可被肠道微生物群的组分影响，因此，STH感染可能通过影响和调节肠道微生物群的组成和功能进而对血清IGF－1水平产生影响[23]。有研究表明，儿童STH感染与营养不良和生长迟缓以及IGF－1水平较低有关；在成人中，IGF－1具有合成代谢功能，其表达水平与营养状况有关；成人STH感染与血清中较低的游离IGF－1水平相关，阿苯达唑治疗显著增加了血清中的游离IGF－1水平，对STH感染的治疗起到一定作用[24]。
由嗜心肌病毒感染引起的心肌炎症性疾病见于病毒性心肌炎[25]，是儿童常见的心血管疾病，发病率呈逐渐上升趋势。心肌细胞感染病毒后可出现不同程度的坏死、炎性改变，损害心肌细胞的正常功能。当心肌细胞受损时，IGF－1对心肌细胞的保护作用主要包括：血液及心肌组织中IGF－1及其受体等表达增加，IGF－1与IGF－1R结合后，促进心肌细胞再生增殖、抗心肌细胞凋亡，进而减少心肌细胞受损[26]。IGF－1通过激活心肌组织中的多能心肌干细胞修复衰老细胞，或产生新的心肌细胞补充死亡的心肌细胞，以减少心肌细胞损害造成的严重后果[27]。
近年来，IGF－1在中枢神经系统疾病的研究逐渐成为热门。IGF－1可通过脉络膜丛从血浆主动运输到中枢神经系统，也可由中枢神经系统内局部的神经元和神经胶质细胞直接产生[28]。IGF－1在中枢神经系统内可调控早期大脑细胞发育、神经髓鞘及突触形成、神经递质的产生等，IGF－1在中枢神经系统炎症中有重要的神经保护作用[29]。IGF－1能扩张非新生血管床，降低脑血管阻力，增加脑组织局部血流量，减轻神经元缺血、缺氧性损伤；IGF－1及其受体大量表达时，能阻止促发信号分子产生，增强超氧化物歧化酶、神经营养因子等神经保护分子的产生，加强保护神经作用，减轻神经元损伤[30,31,32,33,34]。
儿童临床常见的脑膜炎主要以病毒性、化脓性和结核性脑膜炎为多见，三者的临床表现相似，但实验室检查结果有一定区别。临床研究发现，在急性发病早期3种不同类型的脑膜炎患儿脑脊液中，IGF－1表达水平要高于健康儿童，值得注意的是，结核性脑膜炎患儿脑脊液中IGF－1水平相比另外两种类型脑膜炎患儿要高出许多，提示中枢神经系统感染患儿可检测脑脊液中IGF－1水平作为脑损伤的标志物，并根据IGF－1水平在不同类型脑膜炎中表达的差异，初步诊断出脑膜炎的类型[35]。B族链球菌性化脓性脑膜炎新生儿急性期与恢复期血清及脑脊液中IGF－1的浓度与健康儿童相比有明显变化，故动态监测血清和脑脊液中的IGF－1水平，及时补充血清和脑脊液中IGF－1，或许可以早期干预新生儿化脓性脑膜炎的病情进展和改善预后[36]。
手足口病(hand foot and mouth disease，HFMD)是一种临床表现以手、足、臀甚至肛周等部位皮疹、口腔疱疹为主要特点的丙类急性传染病，肠道病毒EV71是重症HFMD的主要致病血清型，重症HFMD易损害中枢神经系统，严重威胁学龄前儿童的身体健康和生命安全[37]。朱琳等[38]研究发现，HFMD患儿在疾病早期(入院第24小时)的血清IGF－1水平与正常健康儿童相比有下降，IGF－1水平越低，病情进展的程度越快；在HFMD病程早期出现神经组织损伤后，外周血中IGF－1可以透过血脑屏障进入脑组织中保护及修复神经细胞；与病程早期相反的是，在HFMD恢复期发现，血清中IGF－1与健康儿童相比显著升高，推测其原因可能是由于出现自身反馈调节及损伤后出现神经组织功能的恢复。可见，血清IGF－1水平对HFMD神经损伤修复有十分重要的意义。
近年来，IGF－1在国内外报道中不仅与促生长、促细胞增殖及促物质代谢有关，更与感染性疾病、心血管系统疾病、中枢神经系统疾病、糖尿病并发症、各种癌症、骨与骨骼肌代谢、免疫等相关，与炎症反应也有相关研究。随着对IGF－1及其通路的深入研究，有望研究出靶向药物应用于临床治疗，对早期干预疾病的发生及进展做出贡献。
所有作者均声明不存在利益冲突
