探讨合并正常甲状腺功能病态综合征(ESS)的危重患儿血清甲状腺激素水平与疾病预后的关系。
回顾性收集2015年1月至2021年4月四川大学华西第二医院儿童重症医学科176例合并ESS重症患儿的临床资料及血清甲状腺激素水平。根据预后将患儿分为好转组和无效组，以及有基础疾病组和无基础疾病组，分别比较两组患儿甲状腺激素的差异。评估患儿入院后24 h内的第三代儿童死亡风险评分(PRISMⅢ)，分析甲状腺激素水平与PRISMⅢ评分的相关性。
176例合并ESS重症患儿中，最常见的疾病有脓毒症(31.8%)、重症肺炎(23.8%)、心力衰竭(10.7%)；无效组患儿的游离T3(FT3)、T3、游离T4(FT4)、T4水平明显低于好转组(P<0.05)，但两组患儿的促甲状腺激素(TSH)水平无明显差异(P>0.05)。FT3、T3、FT4、T4水平与PRISMⅢ评分呈负相关(r分别为－0.419、－0.459、－0.341、－0.383，P均<0.05)，TSH水平与PRISMⅢ评分无相关性(P>0.05)。合并ESS重症患儿常见的基础疾病有：营养不良(31/98)、心脏疾病(30/98)、血液肿瘤(15/98)及支气管肺发育不良(10/98)。有基础疾病组患儿的中位年龄小于无基础疾病组(0.7岁比2.0岁，P<0.05)；有基础疾病组预后为无效的患儿比例(24.5%)明显高于无基础疾病组(6.4%)，差异有统计学意义(P<0.05)；但两组患儿的FT3、T3、FT4、T4、TSH水平差异无统计学意义(P>0.05)。
在重症儿童中多种疾病可导致ESS，以脓毒症最常见；有基础疾病的小年龄段重症患儿更应警惕ESS发生；患儿病情越重，FT3、T3、FT4、T4水平下降幅度越大，当低T3、T4、TSH同时出现时，可能提示患儿预后更差，甲状腺激素水平可作为评估危重患儿预后的指标，值得进一步研究。
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正常甲状腺功能病态综合征(euthyroid sick syndrome，ESS)又称为低T3综合征或非甲状腺疾病综合征，是指急性或慢性全身严重疾病导致机体甲状腺激素紊乱，而并非甲状腺本身疾病所致[1]，典型血清学改变主要有T3、游离T3(free T3，FT3)水平降低，T4、游离T4(free T4，FT4)和促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)水平正常或下降[2]。ESS发病率高，广泛存在于各个年龄段及重症疾病中[3]。近年来研究表明，危重患者的预后与循环中T3、T4水平有显著相关性[4,5]，但是关于重症儿童相关报道很少见。本研究拟通过收集合并ESS重症患儿的临床数据，分析其甲状腺激素水平与疾病状态及预后的关系。
回顾性收集2015年1月至2021年4月四川大学华西第二医院PICU收治的甲状腺功能异常的重症患儿。纳入标准：(1)起病年龄在1个月至14岁；(2)入院48 h内完善甲状腺激素水平检测；(3)符合ESS诊断标准[6]。排除标准：(1)患有或既往患有甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、桥本氏甲状腺炎及慢性甲状腺炎等甲状腺疾病的患儿；(2)1年内曾服用影响甲状腺功能的药物[7,8]；(3)与研究内容相关的临床关键信息缺失者。本研究通过四川大学华西第二医院医学伦理委员会审批(批号：科技[2017]46号-4)。
危重症患儿收入ICU 24 h内进行第三代儿童死亡风险评分(pediatric risk of mortality Ⅲ，PRISMⅢ)[9]，同时收集危重症患儿相同时间段内血标本检出的FT3、T3、FT4、T4、TSH值及患儿的所有临床信息。
(1)根据患儿预后的不同，将顺利出院及病情好转后自动出院的患儿分为好转组；将死亡或病情恶化自动出院的患儿分为无效组。(2)根据患儿是否合并有基础疾病，分为有基础疾病组和无基础疾病组。
采用SPSS 24.0统计软件进行分析，计量资料正态分布数据以均数±标准差(Mean±SD)表示，组间比较采用t检验，偏态分布数据以中位数(四分位数间距)[M(P25，P75)]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以频数或百分率表示，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。
共收治甲状腺功能异常的重症患儿232例，其中未在48 h内检测甲状腺功能21例，诊断桥本氏甲状腺炎8例，服用影响甲状腺功能药物患儿2例，临床信息不完整25例，最终共176例患儿纳入本研究。最常见的疾病为脓毒症(31.8%)、重症肺炎(23.8%)、心力衰竭(10.7%)。病情好转147例，死亡及病情恶化自动出院29例，分别计入好转组与无效组。
好转组147例，无效组29例，两组患儿性别、年龄差异均无统计学意义(P>0.05)。好转组患儿PRISMⅢ评分明显高于无效组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患儿疾病构成比差异有统计学意义(P<0.05)，但最常见的疾病均为脓毒症与重症肺炎。无效组患儿T3、T4、TSH均降低(伴或不伴FT3、FT4降低)的发生比率为65.5%，明显高于好转组(44.2%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
合并ESS的重症患儿好转组与无效组一般资料比较
合并ESS的重症患儿好转组与无效组一般资料比较
| 项目 | 好转组(n＝147) | 无效组(n＝29) | χ2/Z/t值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 性别[男/女，例] | 75/72 | 16/13 | 0.561 | 0.454 | |
| 年龄[M(P25，P75)，岁] | 1.00(0.25，4.50) | 1.17(0.25，5.00) | －0.178 | 0.859 | |
| 入院时PRISMⅢ评分(Mean±SD，分) | 15.47±5.63 | 19.27±7.16 | －3.165 | 0.002 | |
| T3、T4、TSH均降低[例(%)] | 65(44.8) | 19(51.7) | 4.405 | 0.036 | |
| 疾病构成比[例(%)] | 7.178 | 0.008 | |||
| 脓毒症 | 41(27.9) | 15(51.7) | |||
| 重症肺炎 | 39(26.5) | 4(13.8) | |||
| 心力衰竭 | 15(10.2) | 3(10.3) | |||
| 糖尿病酮症酸中毒 | 19(12.9) | 0(0) | |||
| 重症脑炎 | 12(8.2) | 3(10.3) | |||
| 急性肾损伤 | 3(2.0) | 2(6.9) | |||
| 急性肝衰竭 | 3(2.0) | 1(3.4) | |||
| 暴发性心肌炎 | 2(1.4) | 0(0) | |||
| 急性重度贫血(溶血性) | 2(1.4) | 0(0) | |||
| 严重内环境紊乱 | 2(1.4) | 0(0) | |||
| 重症手足口病 | 1(0.7) | 0(0) | |||
| 重症川崎病 | 1(0.7) | 0(0) | |||
| 急性脏器出血 | 4(2.7) | 0(0) | |||
| 急性呼吸窘迫综合征 | 0(0) | 1(3.4) | |||
| 严重心律失常 | 2(1.4) | 0(0) | |||
| 急性胰腺炎 | 1(0.7) | 0(0) | |||
注：ESS：正常甲状腺功能病态综合征；PRISMⅢ：第三代儿童死亡风险评分；TSH：促甲状腺激素。
无效组患儿的FT3、T3、FT4、T4水平明显低于好转组患儿，差异有统计学意义(P<0.05)；两组之间TSH水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。
合并ESS的重症患儿好转组与无效组血清甲状腺功能指标比较
合并ESS的重症患儿好转组与无效组血清甲状腺功能指标比较
| 组别 | 例数 | FT3(Mean±SD，pmol/L) | T3(Mean±SD，nmol/L) | FT4(Mean±SD，pmol/L) | T4(Mean±SD，nmol/L) | TSH[M(P25，P75)，mIU/L] |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 好转组 | 147 | 2.86±1.04 | 0.93±0.43 | 11.32±3.33 | 70.30±28.96 | 0.90(0.12，5.17) |
| 无效组 | 29 | 2.29±0.72 | 0.55±0.26 | 8.37±2.33 | 53.40±16.57 | 0.86(0.06，7.33) |
| t/Z值 | 2.814 | 4.530 | 4.550 | 3.031 | －0.678 | |
| P值 | 0.005 | <0.001 | <0.001 | 0.003 | 0.498 |
注：ESS：正常甲状腺功能病态综合征；FT3：游离T3；FT4：游离T4；TSH：促甲状腺激素。
合并ESS重症患儿的FT3、T3、FT4、T4水平与PRISMⅢ评分呈负相关(r分别为－0.419、－0.459、－0.341、－0.383，P均<0.05)。重症患儿病情越重，FT3、T3、FT4、T4水平越低。而TSH水平与PRISMⅢ评分无相关性(P>0.05)。
176例合并ESS重症患儿中，有基础疾病者98例，无基础疾病者78例，常见的基础疾病包括：营养不良(31/98)，心脏疾病(30/98)，血液肿瘤(15/98)，支气管肺发育不良(10/98)，遗传代谢性疾病(8/98)，慢性肾脏病(3/98)，缺氧缺血性脑损伤(1/98)。有基础疾病组的中位起病年龄小于无基础疾病组(P<0.05)。有基础疾病组预后为无效的患儿比例(24.5%)明显高于无基础疾病组患儿(6.4%)，差异有统计学意义(P<0.05)。有基础疾病组T3、T4、TSH均降低(伴或不伴FT3、FT4降低)的比例与无基础疾病组差异无统计学意义(P>0.05)。两组患儿的FT3、T3、FT4、T4、TSH水平差异亦无统计学意义(P>0.05)。见表3。
有基础疾病与无基础疾病的ESS重症患儿临床特征及预后差异
有基础疾病与无基础疾病的ESS重症患儿临床特征及预后差异
| 项目 | 有基础疾病组(n＝98) | 无基础疾病组(n＝78) | χ2/Z/t值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 性别(男/女，例) | 59/39 | 45/33 | 0.113 | 0.736 |
| 年龄[M(P25，P75)，岁] | 0.7(0.2，2.7) | 2.0(0.5，6.8) | －3.127 | 0.002 |
| 预后(好转/无效，例) | 74/24 | 73/5 | 10.316 | 0.001 |
| T3、T4、TSH均降低[例(%)] | 44(44.8) | 36(46.1) | 0.028 | 0.868 |
| FT3(Mean±SD，pmol/L) | 2.78±1.08 | 2.74±0.93 | 0.257 | 0.798 |
| T3(Mean±SD，nmol/L) | 0.89±0.41 | 0.91±0.45 | －0.277 | 0.782 |
| FT4(Mean±SD，pmol/L) | 11.20±3.24 | 11.24±3.25 | －0.083 | 0.934 |
| T4(Mean±SD，nmol/L) | 67.58±25.59 | 71.55±32.30 | －0.910 | 0.364 |
| TSH[M(P25，P75)，mIU/L] | 1.08(0.56，2.26) | 0.91(0.29，1.74) | －0.783 | 0.405 |
注：ESS：正常甲状腺功能病态综合征；FT3：游离T3；FT4：游离T4；TSH：促甲状腺激素。
ESS发病率较高，有研究报道在严重急性疾病和慢性疾病中均可发生ESS[10]，且表现形式多样，在轻-中度疾病状态下，可有T3降低；但在重症疾病状态下，伴有T4、T3和FT4降低[11]。危重症患者并发ESS的机制可能包括：(1)在危重疾病中，处于应激状态的机体组织分泌大量的儿茶酚胺、糖皮质激素、皮质醇等，使5′脱碘酶活性抑制，从而影响T4转化为T3，导致T3含量下降[12]；(2)应激状态下，机体代谢紊乱，抑制TSH分泌，进一步抑制T4转化为T3，导致T3含量下降[13]；(3)血清中甲状腺素与球蛋白结合受到抑制，影响正常的游离甲状腺素水平[14]；(4)硒缺乏、细胞因子的参与、临床用药的影响也会导致ESS[15,16]。研究表明，很多重症疾病状态下可发生ESS，如心肌梗死、脓毒症、创伤和慢性肾病的危重患者[17]。本研究显示，脓毒症、肺炎、急性心力衰竭、糖尿病酮症酸中毒、重症脑炎、急性肾损伤、急性肝衰竭、心律失常等均会导致儿童ESS的发生，其中以脓毒症、肺炎、急性心力衰竭最为常见，可见ESS在重症儿童中也比较常见，值得警惕。
研究发现严重慢性疾病也会导致ESS发生[10]，重症患儿常伴有基础疾病，这些基础疾病是否会加剧甲状腺功能异常的程度，未见相关报道。本研究显示，有基础疾病的ESS重症患儿占比55.6%，且其预后不佳的比例明显高于无基础疾病者，但两组患儿的各项甲状腺激素水平差异无统计学意义，提示基础疾病的存在对ESS重症患儿的预后存在影响，但还不能说明对甲状腺功能改变的程度有影响。同时，本研究发现有基础疾病的ESS重症患儿中位年龄为0.7岁，显著小于无基础疾病者，而甲状腺激素是儿童生长发育所必需的激素，年龄越小影响越大，因此对于小年龄段、有基础疾病的重症儿童更应警惕ESS发生，关注ESS对生长发育的影响。虽然目前对ESS患儿是否补充外源性甲状腺素仍存在较大争议，但对于小年龄段合并基础疾病的患儿，尽早地、积极地监测甲状腺功能，无论是治疗原发病还是补充甲状腺素，尽早地改善甲状腺功能，可能对患儿的生长发育会有一定的帮助，值得进一步研究。
研究表明，甲状腺功能变化的程度与疾病严重程度有关，危重症患者甲状腺激素水平可以作为病情严重性和疾病预后的一项判断指标[18,19]。本研究发现，治疗无效的重症患儿病情更重，其FT3、T3、FT4、T4水平明显低于好转组(P<0.05)，但TSH水平无统计学差异。同时分析PRISMⅢ评分与患儿甲状腺激素水平的关系，间接反映甲状腺激素水平与患儿病情之间的关系，发现FT3、T3、FT4、T4与PRISMⅢ评分均呈负相关，提示随着甲状腺激素水平降低，重症患儿的病情危重度和死亡风险逐步增加；但TSH与PRISMⅢ评分无明显相关性。这可能是由于在疾病初期，ESS患儿的血浆TSH浓度正常甚至轻度升高[6]，但随着病程延长，机体代谢紊乱及炎症细胞因子不断刺激并抑制下丘脑TSH的表达[20]，从而使TSH的分泌进行性减少，考虑ESS患儿的TSH浓度可能还与重症病程长短有关，值得进一步研究。
El-Ella等[21]研究发现，重症患儿T3、T4和TSH水平的低值组合能有效预测预后。推测可能机制为疾病早期主要是T3和T4降低，随着病程推移或病情恶化，机体已无法对T3和T4降低做出反馈，导致TSH水平降低，从而出现T3、T4、TSH的全面降低[22]。本研究发现，好转组患儿T3、T4、TSH均降低的比率较无效组低，差异有统计学意义(P<0.05)，与该研究结论比较一致，提示ESS患儿出现T3、T4、TSH全面降低时，可能病情更重、预后更差，值得警惕。同时，本研究还发现重症患儿有或无基础疾病，T3、T4、TSH均降低的比率差异无统计学意义，进一步提示T3、T4、TSH的同时降低与病情危重程度有关，不能认为与基础疾病或慢性病有关。
综上，ESS在重症患儿中比较常见，且甲状腺激素水平及其变化对患儿疾病程度及预后判断有重要临床意义，可以作为患儿病情评估的一种手段；与成人不同，甲状腺激素是儿童生长发育所必需的激素，ESS对儿童生长发育、特别是远期的影响，未见相关报道。因此，对于重症儿童，特别是小年龄段、有基础疾病儿童，更应警惕ESS发生，应尽早地监测甲状腺功能，关注病情变化与ESS对生长发育的影响。对于合并ESS重症患儿，如何早期监测患儿甲状腺激素变化、是否需要补充甲状腺激素进行干预以及ESS对儿童生长发育的远期影响等是未来需要研究的重要课题。
所有作者均声明不存在利益冲突
