先天性心脏病(先心病)是最常见的先天畸形，危重症先心病是新生儿死亡、发生不良预后的主要原因之一。在新生儿早期筛查发现先心病能够及早干预，改善预后。目前采用的单独脉搏血氧饱和度、脉搏血氧饱和度结合体格检查、脉搏血氧饱和度结合心脏杂音听诊的联合手段在新生儿出生后早期进行筛查，可以发现大部分危重症先心病，但仍然有一部分的假阴性结果。外周灌注指数可能对目前筛查手段中未能发现的左心梗阻型先心病具有一定的筛查价值。因此，本文针对外周灌注指数的技术原理及影响因素、其在新生儿先心病筛查中的可行性和有效性以及在新生儿筛查中可能的阈值方面进行综述，以期为日后开展外周灌注指数筛查新生儿先心病提供基础。
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先天性心脏病(congenital heart disease，CHD)在活产新生儿中发生率约为1%，危重症先心病患儿如果没有得到及时治疗，可导致休克、心力衰竭、缺氧、酸中毒、反复肺炎等严重后果，是婴儿死亡和儿童残疾的主要原因之一[1,2]。随着外科根治技术和姑息治疗的进步，危重症CHD患儿早期即能够得到有效的救治，减少病死率和病残率。因此，如何早期发现危重症CHD患儿至关重要。最新一代的脉搏氧饱和度仪增加了外周灌注指数(peripheral perfusion index，PPI)检测技术。它是由脉搏血氧饱和度测定(pulse oximetry，POX)衍生的，但与氧饱和度无关。PPI表示被检查区域的动脉灌注的相对量，是对特定监测点脉冲强度的相对评估[3,4]。目前国内外采用的单独POX、POX结合体格检查或POX结合心脏杂音听诊的方法在新生儿出生后早期筛查CHD，可以发现大部分危重症CHD，但仍然有一部分的假阴性结果[5]。临床研究表明，PPI对于筛查左心梗阻型先心病(left heart obstructive disease，LHOD)如主动脉缩窄、主动脉弓离断、主动脉严重狭窄和左心发育不全综合征等，可能存在一定的价值[6,7,8,9,10,11,12]，或许可以弥补POX筛查的不足[13]。
新型脉搏血氧仪以传统的红光和红外光容积测量信号为基础，采用一系列先进的技术，使用一种新的光吸收概念模型来进行脉搏血氧测量。此模型能够在肢体运动[14]和组织灌注不良[15]的情况下，有效地持续监测动脉血氧饱和度以及相应部位的灌注情况；并能在患儿临床状况不稳定时，以相对更短的反应时间获得可靠读数[16]，帮助临床医务人员及时发现患儿的病情变化[17]。PPI是新型脉搏血氧仪带有的一种测量指标，通过在检测部位释放波长940 nm的近红外光，可以检测到搏动性组织(变化着的小动脉血流量)和非搏动性组织(静脉血、肌肉和其他组织)吸收光的量，其中非搏动性组织吸收的光量是恒定的，前者占后者的百分比即为灌注指数，但临床上PPI还未得到广泛应用。
搏动性组织和非搏动性组织吸收的红外光光量的比值，反映的是脉搏波动振幅的变化，代表小动脉的搏动强度。从理论上来说，心输出量是影响PPI最直接的因素；其次，血管收缩状态也会影响PPI的结果，比如各种刺激，如侵入性操作或药物等，可能诱导血管舒缩张力产生变化。PPI的测量主要受到监测点血液量的影响，并且在局部血红蛋白没有显著变化的情况下，PPI值会随皮肤血流量的变化而变化。任何影响灌注的因素都会使PPI发生变化，包括体循环性灌注障碍如休克、低心排血量、低容量状态以及局部灌注改变，如肢体活动、静脉栓塞、椎管内麻醉和臂丛阻滞、低体温等。肢端温度对末梢灌注指数也会产生一定的影响，低温时会引起血管收缩，局部血流减少，PPI值就相应降低，相反，高温时PPI值就增高。同样，运动和体位改变也会对外周血流动力学产生影响，由于体位改变时重力会影响静脉的回流，从而导致回心血量和心输出量的变化，机体通过体液和神经等的调节对外周血管阻力进行调节，引起外周血管的舒张和收缩，进而引起PPI的变化。不同的检测部位对传感器影响很大，足趾、手指、耳廓、前额是较好的检测部位，PPI可以立即显示数值，其中肢端是所有脉搏血氧饱和度仪最标准的监测部位，新生儿监测通常采用手掌或脚掌的位置，监测部位皮肤血管收缩或者扩张，导致局部血流量变化时，PPI都会发生变化。在不同的刺激下，如冷、热、乙酰胆碱、硝酸钠和局部神经阻滞[18,19,20,21]等，皮肤血流量减少或增加，PPI值变化。对PPI的单次测量往往会遗漏变化的信息，连续监测能提供PPI的变化趋势，从而捕捉到变化。在临床应用上，由于交感神经会影响心率和动脉血压，因此人体的神经调节系统或精神状态也会间接影响PPI值，不同的麻醉状态下，其PPI值也会不同。
Sahni等[22]通过观察低出生体重新生儿的体位对PPI的影响发现，俯卧位睡眠时PPI值比仰卧位时更高(3.7±0.9比3.1±0.7，P<0.001)，可能间接反映了体温调节在心血管功能中的作用。俯卧位睡眠会影响热量散失，体温调节使皮肤血管扩张，相对灌注量增多，PPI值变大。除此之外，胎龄、出生体重、新生儿临床危险指数、收缩和舒张血压、平均血压和PPI值中位数之间不存在相关性[22]。有研究观察到PPI值也受到昼夜节律、进食时间、静脉注射治疗、黄疸和睡眠、觉醒状态等的影响[23]。当新生儿哭闹尖叫时，血管扩张，PPI值也会增大[13]。在寒冷地区，PPI值相对较低[13]，可能与监测部位毛细血管充盈时间变长有关。
由此可见，PPI值主要受血管变化的影响，血管收缩或扩张从而改变灌注量。除此之外，也受新生儿状态及其他多种因素影响，临床实践中要根据患儿生理状态、治疗与药物使用情况，结合PPI值的变化一起分析其真实的灌注情况。
对血流动力学的密切监测，能为危重患儿的诊治提供指导[24]。脉搏血氧仪中的PPI反映了外周血流量的实时变化[3,25]。研究表明，相同肢体重复测量可以获得稳定的数值，重复测量结果的相关系数高(r＝0.982，P<0.001)[26]。在新生儿中，PPI与通过功能性超声心动图或近红外光谱测量获得的灌注结果相似[15,27]。在危重患儿中，PPI的降低与体温的降低和毛细血管再充盈时间的延长有关，低体温和毛细血管再充盈时间延长是已知的测量周围灌注不良的指标[25]。PPI低可能是预测新生儿高危疾病严重程度的指标，De Felice等[28]将PPI≤1.24作为预测疾病严重程度的阈值。Takahashi等[15]发现PPI<0.44可作为极低出生体重儿上腔静脉血流速度慢的筛查值。除此之外，研究者们还将PPI运用到窒息、休克、循环衰竭、亚临床绒毛膜羊膜炎、感染患儿的评估中[3,29]，均显示PPI在评估新生儿疾病或健康状况时具有重要作用。
理论上，动脉循环量减少，血液灌注不足或血管收缩时，脉搏血氧仪从搏动成分中吸收光的比例下降[25]，PPI值变小。重症CHD患儿的血液循环受损导致PPI值较低，早期发现PPI值降低可能对心脏疾病的预测有价值。有研究者在探索足月儿绒毛膜羊膜炎的研究中，发现两例假阳性结果的新生儿被诊断为先心病[30]；2007年Granelli和Ostman-Smith[13]在大样本的前瞻性研究中比较了10 000名健康新生儿和9例先天性LHOD婴儿的PPI值，发现所有LHOD患儿导管前或导管后的PPI值低于正常新生儿PPI值的第25百分位数，9例中有6例PPI值低于正常新生儿PPI值的第五百分位数，因此提出PPI可以作为筛查LHOD的指标。2017年Corsini等[31]对49名健康足月儿进行研究，证明PPI与其左心室输出量显著相关(r＝0.8，P<0.001)。从上述研究中可以看出，PPI可能是CHD患儿筛查可用的指标，同时，PPI在对LHOD患儿的筛查中可能具有一定的应用前景。
Uygur等[32]的研究纳入2013年5月至2015年9月在Ege大学医院出生的3 175例新生儿，发现PPI结合POX和体格检查能诊断出研究期间所有危重CHD患儿。Schena等[33]采用POX联合PPI分别在三级医院与非三级医院的无症状新生儿中进行多中心、前瞻性研究，发现PPI能够检测到一些未被POX筛查出的主动脉缩窄病例。Siefkes等[34]在123例正常新生儿与21例CHD新生儿中发现POX结合PPI能够筛查出更多的危重CHD患儿，特别是对于LHOD患儿，检出的灵敏度从单纯POX筛查的20%(95%CI 1%~72%)提高80%(95%CI 28%~100%)。潘诚等[35]选择2017年1月至7月出生的新生儿7 105例，以彩色超声心动图为CHD诊断金标准，将体格检查、血氧饱和度、PPI单独作为筛查指标时，其灵敏度分别为73.77%、70.49%、13.11%，特异度分别为50.20%、90.11%、99.34%，约登指数分别为0.24、0.70、0.12，总符合率为50.40%~98.86%；以体格检查、血氧饱和度及PPI三个筛查指标组成混合组(三项指标中两项阳性或三项同时阳性)进行筛查时，其灵敏度、约登指数分别为85.25%、0.82，均较其他三个指标单独筛查CHD时的灵敏度、约登指数高。因此，对新生儿危重CHD筛查指标中如果能加入PPI可能对于提高筛查准确性更加有效。
动脉导管是胎儿时期连接肺动脉和降主动脉的血管，一般在出生后不久会自发闭合，但早产儿经常发生PDA，这可能导致左心室心输出量的很大一部分转移到肺循环。这种从左向右的分流导致肺血流明显增加，全身灌注减少，可能导致重要脏器缺血而引起严重并发症。Kinoshita等[26]测量了30例早产儿生后48 h内的PPI，其中6例患儿的右上肢和任一下肢的PPI读数存在较大差异。虽然在进行这些测量时没有进行超声心动图检查，但这6例婴儿中有5例在后来的超声心动图检查中被发现有直径较粗大的PDA，说明导管前后PPI的差值可以提示是否存在PDA。Balla等[36]和Gomez-Pomar等[37]发现PPI差值(导管前和导管后PPI的差异)监测在PDA诊断中具有价值，证明PPI指数在检出早产儿PDA方面是一种很有前途的床旁指标。Terek等[38]对42例早产儿进行研究时发现，PDA组患儿第1、2天的PPI值显著低于非PDA组，但静脉注射布洛芬48 h后，这种差异消失了。说明PPI可预测PDA患儿的灌注情况，帮助决定治疗方案并有助于监测治疗效果。van Genderen等[39]发现在胎龄<29周的早产儿中，其灌注指数从第1天的均值0.70上升到第7天的1.50，不受导管分流类型的影响。无论动脉导管是开放还是关闭，血流模式对胎龄小于29周早产儿的PPI没有影响，但对脉搏灌注变异指数有影响。未来的研究需要建立脉搏灌注变异指数在早期发现和处理早产新生儿PDA中的有效性。Nitzan等[40]发现患有PDA的早产儿，虽然全身灌注较低，但PPI却升高了，这可能与心脏舒张期血液逆流有关。
Hawkes等[41]在爱尔兰大学产科医院观察了胎龄<32周的早产儿生后10 min内的PPI，发现前10 min的总体PPI中位数为1.3(IQR 0.86~1.68)；De Felice等[28]观察到101例新生儿[胎龄(34.70±4.00)周，出生体重(2 310±950) g]出生后24 h内的PPI均值为1.54±0.80，范围为0.22~5.22；有研究者测量了极低出生体重儿生后3 d内每天的PPI值，发现导管后PPI分别为1.8±1.7、2.1±1.8、2.2±1.7(P＝0.013)[42]。Granelli和Ostman-Smith[13]测量了10 000例健康足月新生儿生后1~120 h的PPI值并建立了参考值，中位数是1.68(IQR 1.18~2.46)；美国Jegatheesan等[43]开发了一个自动程序从筛查危重症CHD的指标中选择PPI值，纳入2013年11月至2014年1月、2015年5月至2015年7月期间接受危重症CHD筛查的足月和晚期早产儿，这些无症状新生儿在24 h内的PPI中位数为1.8(IQR 1.2~2.7)。Takahashi等[15]观察胎龄<32周的早产儿出生后不同时间的PPI值，其中位数与范围分别是：出生后0~6 h的PPI值为0.6(0.1~1.6)；6~24 h的PPI值为0.51(0.07~1.5)；24~48 h的PPI值为0.7(0.4~1.7)；48~72 h的PPI值为0.8(0.14~1.41)。Hakan等[44]评估出生5 d内的健康新生儿PPI值，第1天，足月婴儿的导管前和导管后PPI值的中位数(IQR)分别为1.35 (1.02~1.91)和0.88 (0.62~1.22)；早产儿分别为0.88(0.60~1.26)和0.61(0.35 ~ 0.92)，差异均有统计学意义(P＝0.001)。Cresi等[23]对血流动力学稳定的30例早产儿进行研究，在出生后1、3、7 d记录PPI值，第1天PPI均值为0.90，第3天为1.22，第7天为1.35。由此可见，PPI值与日龄有关。Kinoshita等[26]检测了30例胎龄<32周的早产儿生后48 h内的PPI，均值为0.70。有研究者观察了出生胎龄35~41周、生后24~48 h的中国无症状新生儿的PPI百分数，以孕周和性别建立PPI参考曲线[45]。综上可以发现新生儿PPI常值的研究目前存在一些局限性，包括：(1)对于健康新生儿，由于生后出院较早，难以收集其后期的PPI数据；(2)对于不稳定的早产儿、极/超低出生体重儿等，由于其各器官、系统发育的不成熟，PPI值有差异。因此，有必要探索、完善建立相关的PPI常值范围，建立不同类型新生儿生后相对长时间内的PPI参考值曲线。
Hawkes等[41]发现生后前5 min的PPI具有显著的可变性。Granelli和Ostman-Smith[13]发现健康足月新生儿生后1~120 h内上下肢的PPI值没有差异，但Kinoshita等[26]发现胎龄<32周早产儿生后48 h内右上肢的PPI值一直高于任何下肢(右上肢＝0.92，下肢＝0.69，平均差值＝0.24，P<0.001)。Hakan等[44]发现健康新生儿在生后1~3 d，所有新生儿导管前PPI显著高于导管后PPI(P<0.001)，差异在第5天消失。上下肢的PPI值差异可能与早产儿从宫内到宫外的过渡、肺循环的建立，健康新生儿生理状态不稳定有关。当新生儿达到生理稳定状态时，这种差异消失。在临床实践中，氧饱和度探头的位置经常被移动，特别是在早产儿身上，以保持皮肤的完整性。如果PPI被用作观察灌注的指标，那么在另一个肢体上使用PPI监测得到的值减少，可能会被错误地解释为灌注量的减少。在临床实践中，PPI值的实际运用需结合新生儿生理稳定性进行分析。
低灌注值已被证明可用于新生儿疾病严重程度的准确预测[28]。Granelli和Ostman-Smith[13]对10 000例正常新生儿与9例LHOD患儿进行出院前的PPI监测，在LHOD组中，新生儿体格检查联合POX筛查能够检测出7例LHOD婴儿，当加入PPI联合体格检查与POX筛查时，9例婴儿均能检测出异常。导管前或导管后PPI值0.7(导管前后PPI第5百分位数)，即被作为筛查阈值。他们还发现当PPI值小于0.5(导管前后PPI第1百分位数)时，表示灌注显著不足。但有研究者在生后48~72 h进行筛查时，发现PPI值在出生48 h后略微增高，可以采用0.9作为阈值，这个阈值倾向于在保持一个可接受的假阳性率基础上，尽量减少假阴性病例[33]。确诊的1例主动脉缩窄病例的PPI值远低于阈值，而2例漏诊的主动脉缩窄病例的PPI完全正常，作者推测，较低的阈值可以产生相似的敏感度，并显著降低假阳性率。Siefkes等[34]在单中心前瞻性队列研究中比较了设置不同阈值的筛查效果：当采用导管后PPI<0.7作为阈值时，筛查危重CHD的灵敏度和特异度分别为85% (95%CI 55%~98%)和72%(95%CI 64%~80%)；当采用导管前和导管后PPI<0.5(健康新生儿第5百分位PPI数)时，灵敏度和特异度分别为85%(95%CI 55%~98%)和98%(95%CI 93%~100%)；当导管前后PPI差值>1.1(健康新生儿的第95百分位PPI数)，同时，导管后PPI<0.5时，灵敏度和特异度分别是85%(95%CI 55%~98%)和93%(95%CI 87%~97%)。他们采用的是健康新生儿PPI值的第5百分位，即0.5，比Granelli采用的阈值0.7低，可能因为他们筛查的时间是在新生儿出生24 h后，与Granelli采取出院前的筛查时机不同。Uygur等[32]以导管前、导管后PPI值的第5百分位数作为阈值(导管前1.2，导管后1.1)联合体格检查、POX，对出生后24~48 h内或出院前的患儿进行先心病的筛查，发现导管前、导管后灵敏度(63.6%、60.6%)与特异度(97.2%、96.3%)均高于阈值0.7的结果。健康新生儿PPI第5百分位数值可作为CHD的筛查阈值，但由于筛查时间不同，这个值尚无法确定固定值。未来需结合筛查时机，在建立新生儿PPI常值基础上，进一步做大样本研究观察。
Granelli和Ostman-Smith[13]发现在PPI联合POX筛查先心病中，第1次POX测量呈阳性时，重复测量可将假阳性率从4%降低到0.09%，其他研究也证实这一点，通过重复测量，可大大降低假阳性率[46,47]。Lannering等[48]先在50名新生儿进行了试点研究，发现脉搏血氧仪记录右手和一只脚的PPI，如果PPI<0.7，立即重复测量最多3次。如果手部和(或)足部的所有3个测量值均<0.7，则筛查结果为阳性并进行超声心动图检查。因为有3/50的假阳性筛选，所以修改了筛查方案，要求测量之间有30 min的间隔；另外463名新生儿被纳入使用修改后的方案，假阳性率为0。在Schena等[33]的研究中，在生后48~72 h内使用经皮血氧饱和度和PPI进行筛查，如果低于临界值，则在30 min后重复测量1次，PPI的假阳性率为0.27%。PPI筛查先心病的假阳性率很可能通过重复测量而显著降低，未来研究需要去验证并精确重复测量的间隔时间。
综上所述，PPI作为一种无创、简便、灵敏、方便的可靠监测方式，具有临床应用价值。PPI可以弥补POX等其他筛查方法的不足，从而提高新生儿先心病筛查的检出率，但对于不同类型新生儿的PPI曲线、筛查时机以及不同阈值对筛查结果的影响仍然需要深入研究。
所有作者均声明不存在利益冲突
