总结托法替布治疗难治性幼年型皮肌炎(JDM)的经验。
分析2021年3月中国医科大学附属盛京医院小儿肾脏风湿免疫科收治的1例确诊合并间质性肺病(ILD)的难治性JDM患儿的病史特点、托法替布治疗过程、辅助检查等资料，以评价其疗效。
患儿，男，12岁，持续周身皮疹，戈特隆征阳性，四肢近端进行性肌无力，病程超过6个月，伴心肌酶、转氨酶、血沉、肌红蛋白、涎液化糖链抗原6(KL-6)显著升高，抗PL-7肌炎抗体阳性，肌电图提示四肢肌源性损害，影像学显示双肺胸膜下间质性炎症改变，确诊为合并ILD的JDM。予患儿糖皮质激素联合环孢素及环磷酰胺治疗5月余，KL-6仍持续高值，肺部间质性渗出无好转，且血沉复升，免疫性高炎症未控制，诊断为难治性JDM合并ILD，遂予托法替布治疗，停用免疫抑制剂，效果显著，免疫性炎症指标下降，肺部间质渗出较前好转，泼尼松逐渐减量。随访9月余病情稳定，四肢肌力Ⅳ级，肌肉酶学、免疫学炎症指标正常，且未见不良反应。
托法替布为合并ILD的难治性JDM的治疗提供了新的临床选择，在传统的激素及免疫抑制剂疗效不佳时，尽早加用托法替布，可以改善患儿的症状和预后。
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幼年型皮肌炎(juvenile dermatomyositis，JDM)是儿童慢性自身免疫性疾病，主要特点是皮肤、肌肉和主要器官内的小血管和组织炎症，表现为面部和关节伸面的特征性皮疹，分别为向阳征和戈特隆征，及对称的近端肌无力，血清肌酶升高，甚至累及全身重要器官如肺、消化道和心脏[1]。在糖皮质激素联合免疫抑制剂的应用下，大多JDM患儿可达到临床缓解，但仍有一些顽固性病例出现进行性加重，难治性JDM需新的治疗方法。近年来，Janus激酶(Janus-Kinase，JAK)抑制剂在成年及幼年难治性皮肌炎患儿中的应用取得令人惊喜的疗效[2,3,4,5,6]。托法替布(tofacitinib，TOF)作为一种选择性JAK1和JAK3抑制剂，通过JAK通路抑制干扰素(interferon，IFN)信号，在皮肌炎的治疗中发挥作用[7]。本研究报道TOF成功治疗1例合并间质性肺病(interstitial lung disease，ILD)的难治性JDM病例，并介绍JDM的诊治、TOF在JDM中的作用机制及应用现状。
患儿，男，12岁，主因"周身皮疹6个月，下肢乏力4个月，上肢乏力1个月"入院。入本院前6个月，患儿无明显诱因出现四肢红色充血性皮疹，伴痒感，后逐渐增多蔓延至腹部脐周，就诊于当地医院暂考虑为湿疹，予抗过敏治疗后皮疹较前好转。入本院前4个月，患儿出现阵发性声咳不重，随后出现双下肢乏力，运动耐力逐渐下降，无明显疼痛，间断自行口服环酯红霉素15 d，下肢乏力未见好转。入本院前1个月，患儿出现双上肢乏力，双臂抬举无力，伴下肢乏力加重，出现步态不稳，上下楼梯和蹲起困难，蹲起时伴有双下肢疼痛。入本院前3 d，家属携患儿就诊于当地医院，实验室检查丙氨酸转氨酶118.8 U/L，门冬氨酸转氨酶213 U/L，肌酸激酶7 847 U/L，肌酸激酶MB同工酶283 U/L，血清铁蛋白492 μg/L，D-二聚体2 580 μg/L。完善肺CT提示双侧胸膜下部分肺间质病变。予甘草酸苷单铵半胱氨酸、左卡尼汀静点2 d，阿奇霉素口服2 d，患儿症状未见好转，转入我院。
入院时查体：T 36.8 ℃，P 90次/min，R 20次/分，BP 106/57 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，体重57.5 kg，神清，一般状态可，呼吸平稳，双侧颈部淋巴结可触及肿大，最大者约2.5 cm×1.0 cm，活动度可，无压痛，四肢及躯干部可见陈旧性结痂，双手指间关节伸面及双肘、踝关节可见鳞屑样皮疹，不越过关节，压之不褪色，不伴痒感，戈特隆征阳性，脐周散在点状丘疹，色素减退，全身皮肤黏膜未见钙化灶及溃疡，无关节肿痛及甲周毛细血管襻。双上肢肌力Ⅴ级，双下肢肌力Ⅲ~Ⅳ级，肌张力及肌容积可，双侧腓肠肌无肥大。入院后复查丙氨酸氨基转移酶111 U/L，门冬氨酸氨基转移酶167 U/L，肌酸激酶7 644 U/L，肌酸激酶MB同工酶216 U/L，乳酸脱氢酶745 U/L，肌红蛋白1 269.0 μg/L，血沉19 mm/h，涎液化糖链抗原6(Krebs Von den Lungen-6，KL-6) 709 U/mL，肌炎抗体谱提示抗PL-7抗体阳性。完善四肢肌电图提示右肱二头肌呈肌源性损害；右大腿MRI提示右大腿皮下少量渗出及肌肉水肿征象，右侧腹股沟区淋巴结增大；完善胸部高分辨CT提示双肺胸膜下间质性炎症改变，胸壁皮下散在渗出(图1)。完善肺功能提示符合轻度限制性通气功能障碍表现。
入院时：双肺胸膜下间质性炎症改变，胸壁皮下散在渗出；传统治疗3月余：双肺胸膜下间质性炎症较前减轻，胸壁皮下渗出基本吸收，纵隔出现少量气肿及渗出；传统治疗5月余：双肺改变同前；托法替布治疗5月余：双肺胸膜下间质性炎症较前吸收，纵隔未见气肿及渗出。
患儿诊断为JDM合并ILD，入院后予患儿大剂量甲强龙(500 mg，3 d)冲击治疗，考虑到环磷酰胺对青春前期男孩性腺发育的影响，首先选用足量环孢素(75 mg，日2次，22 d)口服，但患儿出现新发皮疹，双下肢肌力缓解不佳，仍为Ⅲ~Ⅳ级，C反应蛋白升至11.2 mg/L，转氨酶、肌肉酶学及乳酸脱氢酶降而复升，丙氨酸氨基转移酶204 U/L，门冬氨酸氨基转移酶106 U/L，肌酸激酶3 767 U/L，肌酸激酶MB同工酶188 U/L，肌红蛋白1 410.3 μg/L，乳酸脱氢酶517 U/L。故加用环磷酰胺(0.5 g，2 d)冲击治疗，后患儿皮疹消退，四肢肌力恢复至Ⅳ级，转氨酶、乳酸脱氢酶、C反应蛋白降至正常，肌酸激酶降至686 U/L，肌酸激酶MB同工酶降至51 U/L，肌红蛋白降至214.3 μg/L。遂予患儿间隔2周环磷酰胺(0.5 g，2 d)规律冲击治疗共6次，期间予醋酸泼尼松口服，环孢素口服，患儿临床症状一过性好转，无新发皮疹，自觉肌力明显恢复，肌肉酶学、血沉及血清铁蛋白逐渐下降，中间时而间断发热。第6次冲击治疗后，患儿再次出现发热(除外感染)，血沉复升，免疫性高炎症C-反应蛋白控制不佳，肺纤维化指标KL-6在治疗期间持续显著升高(图2)，复查胸部CT提示双肺胸膜下间质性炎症较前增多，纵隔内新增少许气肿及渗出(图1)，肺功能提示限制性通气功能障碍，弥散功能轻度减退，即患儿皮肌炎合并ILD传统治疗疗效不佳，诊断为合并ILD的难治性JDM。遂予患儿加用TOF口服，为防止严重免疫抑制的发生，且已证实环孢素和环磷酰胺的应用疗效不佳，继续应用已无治疗意义，故停用，继续予醋酸泼尼松60 mg(1 mg/kg)口服，按每三周减量5 mg的方式逐渐减量。出院后规律门诊复诊5次，复查肌肉酶学正常，CRP和血沉正常，KL-6持续下降(图2)，醋酸泼尼松片逐渐减量至10 mg/d。随诊至2022年5月，患儿病情稳定，复查肺部CT提示双肺胸膜下间质性炎症较前吸收好转(图1)，提示TOF治疗有效，激素减量成功，且未见不良反应出现。
KL-6：涎液化糖链抗原6，CK：肌酸激酶，AST：门冬氨酸转氨酶，ESR：血沉，Mb：肌红蛋白，CRP：C-反应蛋白，CsA：环孢素，CTX：环磷酰胺，TOF：托法替布。
JDM是一种慢性自身免疫性疾病，以全身毛细血管病变为特征，主要影响皮肤和肌肉，并可能累及其他器官。JDM的诊断标准明确要求有典型的皮疹，包括广泛性光敏红斑、眶周向阳征或指关节戈特隆征，以及表明肌肉受损的四种特征即对称近端肌无力、血清源性肌酶升高、特征性肌肉活检改变和肌电图异常中的三种[8]。JDM患儿肺部受累与预后不良有关，可表现为发音困难、呼吸困难、肺功能测试异常、ILD和气胸。特别是在无肌炎型皮肌炎、血清抗黑色素瘤分化相关基因5(melanoma differentiation associated gene 5，MDA5)抗体阳性、KL-6升高和抗合成酶抗体阳性的患者中，ILD可迅速发展并可能威胁生命[8,9]。因此，对于JDM患儿，ILD的监测和评估就显得尤为重要。影像学上，高分辨率肺CT能更清楚地观察肺间质的细微结构，其反映的病变情况与生理学损伤程度有着较高一致性，可为ILD的诊断提供重要指导意义；实验室指标血清KL-6是一种有价值的生物学标志物，用于JDM在内的儿童结缔组织病合并的ILD的诊断及其严重程度的判断[10,11]。此外，在临床工作中，仍需监测JDM患儿胃肠道、心脏及关节方面合并症的出现。
JDM的治疗目前仍无统一共识，2016年Ruperto等[12]对初诊及未进行过诊治的不伴有皮肤黏膜及胃肠道溃疡的139例JDM患者进行的一项随机对照研究显示，泼尼松和环孢素或甲氨蝶呤的联合治疗较单独的泼尼松治疗效果好。对于病情较重的患者、口服泼尼松反应差的患者和胃肠道血管病变的患儿，首选静脉注射甲强龙，15~30 mg/(kg·d)连续3 d，治疗后改为泼尼松口服，并且早期积极治疗可降低钙质沉着症的发生率[13,14,15]。大多数JDM患儿在传统治疗下可获得临床缓解，然而对足量、足疗程下糖皮质激素不耐受或反应不足、至少伴一种其他免疫抑制剂或免疫调节剂治疗后仍未达到临床缓解者称之为难治性JDM[15]。静注或肌注丙种球蛋白被推荐用于难治性病例，可以改善JDM患儿肌力，但对于初发JDM及JDM肌肉外表现的作用仍不明确[16]。然而，随着生物制剂在其他疾病临床应用经验的不断积累，对部分传统治疗效果欠佳的JDM患儿也在尝试使用生物制剂，如利妥昔单抗和戈利木单抗已被用于治疗难治性JDM[15,17]。
TOF是一种口服JAK抑制剂，通过抑制或阻断细胞内的多种信号通路，减少各类细胞因子和炎症因子产生，从而减轻JDM患者全身小血管及组织炎症。目前研究数据显示TOF在JDM中的应用取得了良好疗效。最近研究发现，Ⅰ型干扰素(interferon，IFN)信号通路与JDM的发病机制有关，并且在JDM患者的血液、肌肉和皮肤中发现了显著的IFN应答基因表达[4]。Ladislauet等[2]在来自健康供体的原代人骨骼肌细胞中证明Ⅰ型IFN通路激活可损害肌肉修复并导致肌管分化减少及肌管萎缩相关基因上调，且可在真皮微血管内皮细胞系中诱导内皮功能障碍，模拟了JDM肌肉和皮肤表现，JAK抑制剂可通过下调IFN信号通路来改善JDM患儿肌肉及皮肤相关症状。此外，越来越多的研究证明，TOF具有比抑制Ⅰ型IFN更广泛的免疫调节作用，TOF可通过抑制JAK-STAT通路，影响不同STAT的磷酸化，其中STAT3与线粒体钙储存释放相关，故为TOF对JDM患儿钙质沉着症状的有效改善提供了理论依据[4,18]。
近几年，全世界的小儿风湿病学者都在尝试将TOF应用于难治性JDM患者。Sabbagh等[4]报道2例血液中IFN应答基因表达升高的抗MDA5抗体阳性的JDM患者，他们合并有顽固性肌肉、皮肤症状和ILD，在接受TOF治疗后，二者的ILD均有显著改善，包括肺功能和高分辨率CT检查结果的改善，1例患者的钙质沉着也得到改善。除此之外，Zhou等[19]及Sözeri和Demir[20]均发现TOF可明显改善难治性JDM合并的钙质沉着症状。Yu等[7]观察到TOF有效改善了3例自身抗体表现不同、机体特征不同的顽固性JDM患儿的症状，表明TOF可用于顽固性JDM患者，而无需考虑自身抗体类型。2021年Paik等[5]开展了第一个TOF治疗难治性皮肌炎的前瞻性临床试验研究，应用美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟肌炎反应标准，在12周的主要终点，50%患者达到中度改善，余50%患者至少达最小改善，证明TOF具有强大的临床疗效。近期，国内学者也试验性地将TOF用于合并ILD的抗MDA5抗体阳性无肌炎型皮肌炎成人患者，发现TOF可有效改善此类患者的呼吸困难症状、肺部高分辨率CT评分及肺功能指标[21,22]。但至目前为止，在难治性JDM中应用TOF的国内报道案例仍较少。
本研究中的JDM患儿在使用传统治疗效果不佳的情况下使用TOF治疗后，免疫高反应及ILD均得到改善。患儿现已随访9月余，处于稳定的无症状期，且未见不良反应出现。故TOF为合并ILD的难治性JDM的治疗提供了一种新的选择，在传统的激素及免疫抑制剂治疗疗效不佳时，应尽早使用TOF，以改善患儿的症状和预后。但本研究仅为个案治疗效果，仍需更多的病例及临床研究证明TOF的有效性以及收集相关的不良反应数据。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突，与药品及制药厂家无利益冲突
