调查2018至2021年山东省多中心PICU儿童严重脓毒症的流行病学特点、治疗情况以及预后的变化，为儿童严重脓毒症的防治提供科学依据。
山东省19家医院的PICU参与了这项多中心观察性研究，对2018年1月1日至2021年12月31日收治的年龄>28 d且≤18岁的严重脓毒症患儿进行筛选和评估，对患儿的流行病学特征、临床特点、治疗情况及预后数据进行整理和分析。
(1)2018至2021年，PICU收治的住院患儿总数及严重脓毒症患儿数量整体呈下降趋势，2020年下降最显著；(2)这4年间，PICU住院患儿中，严重脓毒症的患病率波动于1.95%~2.37%，年龄中位数波动于1.29~2.00岁，男性多于女性；(3)入院24 h儿童序贯器官衰竭评分中位数波动于5~6分；(4)最常见的原发感染部位均为呼吸系统，其次为消化系统；(5)自2020年，接受液体复苏、机械通气、血液净化及糖皮质激素治疗的比例显著下降；(6)住PICU中位时长为9.22~11.51 d；(7)住PICU中位费用由2018年的41 075元显著下降至2021年的30 972元；(8)院内病死率整体呈下降趋势，2019年最高达17.61%，2020年最低为12.77%。
2018至2021年，山东省PICU儿童严重脓毒症的患病率无显著变化，院内病死率整体呈下降趋势，且住PICU费用显著减少。
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脓毒症是指机体对感染的反应失调后，出现危及宿主生命的器官功能障碍临床综合征[1]。多数国外的流行病学研究显示，儿童脓毒症发病率高[2]，起病急，进展快，当其发展为严重脓毒症或脓毒性休克时，病死率高。截至目前，关于国内儿童脓毒症流行病学方面的报道较少，该方面的资料仍严重缺乏。2021年发布实施的中国第七次人口普查汇总数据显示，山东省总人口居全国第二，其中0~14岁人口为1 903.6万人。截至目前，尚无山东省儿童严重脓毒症的流行病学研究报道。因此，山东省儿童脓毒症协作组在山东省19家三甲医院的PICU进行了本研究，旨在调查山东省PICU内儿童严重脓毒症的流行情况、发病特点、治疗情况、预后及其变化，为儿童严重脓毒症的防治工作提供科学依据。
本研究为多中心观察性研究，收集并分析2018年1月1日至2021年12月31日山东省儿童脓毒症协作组参与单位的PICU收治的严重脓毒症儿童的病例资料。纳入标准：(1)年龄>28 d且≤18岁；(2)符合《2012拯救脓毒症运动：严重脓毒症、脓毒性休克诊治指南》[3]中有关儿童严重脓毒症、脓毒性休克诊断。排除标准：病历资料不完整者。
其中2018年1月1日至2019年12月31日的数据来源于协作组成员单位的电子病历系统，制定统一CRF表格，通过调阅各协作组单位的电子病历，填写CRF表格后，统一进行资料整理。2020年1月1日至2021年12月31日数据来源于协作组所建立的山东儿童严重脓毒症协作网(PSR)[4]，前瞻性收集。收集内容包括患儿年龄、性别、体重、原发感染部位、入院24 h儿童序贯器官衰竭评分(24h-pediatric sequential organ failure assessment，24 h-pSOFA)、特殊治疗、出院情况。编制PSR数据库的填写说明，对每个临床变量进行统一定义。各协作单位指定一名儿童重症医学科主治医师作为数据库管理专员，在经过培训后根据"数据库填写说明"进行数据录入。另外，各协作单位设立一级质控员，由具有3年及以上临床科研经验的人员担任，对录入的每份病例资料进行数据审核。协作组设立二级质控员，定期核查每家参研单位上传的病例，每月以在线会议形式进行汇总及反馈。针对各协作单位存在的数据质量问题，以电话、微信沟通或现场督导的方式进行反馈及修正。具体参照《儿童严重脓毒症数据库的建立及应用》[4]。
研究方案经山东第一医科大学附属省立医院伦理委员会审核(SWYX：NO.2019-14)。
使用SPSS25.0软件进行统计学分析，连续计量资料进行正态分布检验和方差齐性分析，符合正态分布的采用均数±标准差(Mean±SD)表示，使用t检验比较组间差异；不符合正态分布的数据以中位数(四分位数间距)[M(P25，P75)]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料用频数和构成比(%)表示，组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率检验，P<0.05为差异有统计学意义。
如表1所示，2018至2021年，PICU收治的全部儿童数量呈下降趋势，2018年总的住院患儿数最多达9 213例，2020年最低降至6 197例。PICU收治的严重脓毒症患儿数量同样呈下降趋势，2018年最多达186例，2020年最少至141例。PICU住院患儿中，严重脓毒症的患病率波动在1.95%~2.37%，2019年最低为1.95%，之后逐年上升，至2021年最高达2.37 %，各年间患病率差异无统计学意义(P>0.05)。
2018至2021年山东省19家PICU严重脓毒症患儿的患病率和结局
2018至2021年山东省19家PICU严重脓毒症患儿的患病率和结局
| 项目 | 2018年 | 2019年 | 2020年 | 2021年 | χ2/Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| PICU收治患儿总数(例) | 9 213 | 8 332 | 6 197 | 6 556 | - | - |
| PICU收治严重脓毒症患儿(例) | 186 | 176 | 141 | 168 | - | - |
| PICU脓毒性休克患儿(例) | 64 | 76 | 51 | 60 | 3.274 | 0.351 |
| PICU严重脓毒症患病率(%) | 2.02 | 1.95 | 2.28 | 2.37 | 4.515 | 0.221 |
| PICU病死率[例(%)] | 31(16.67) | 31(17.61) | 18(12.77) | 22(13.10) | 2.331 | 0.010 |
| 住PICU时长[M(P25，P75)，d] | 9.24(4.54，15.40) | 11.51(6.87，17.95) | 10.62(5.43，18.18) | 9.22(5.24，18.52) | 4.035 | 0.258 |
| 住PICU费用[M(P25，P75)，元] | 41 075(23 641，644 551) | 386 401(165 401，847 301) | 34 819(17 474，75 767) | 30 972(14 249，71 207) | 2.925 | 0.013 |
严重脓毒症患儿的中位年龄波动于1.67~2.00岁，28 d~4岁的患儿始终占比最高，男性始终多于女性(表2)。
2018至2021年山东省19家PICU严重脓毒症患儿的临床特征
2018至2021年山东省19家PICU严重脓毒症患儿的临床特征
| 临床特征 | 2018年(n＝186) | 2019年(n＝176) | 2020年(n＝141) | 2021年(n＝168) | Z/χ2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 年龄[M(P25，P75)，岁] | 1.67(0.56，4.19) | 1.95(0.75，4.15) | 1.29(0.33，3.96) | 2.00(0.67，4.46) | 5.403 | 0.145 |
| 年龄分布[例(%)] | ||||||
| 28 d~4岁 | 131(70.43) | 128(72.73) | 107(75.89) | 119(70.83) | 1.426 | 0.699 |
| ~9岁 | 43(23.12) | 29(16.48) | 15(10.64) | 26(15.48) | 9.347 | 0.025 |
| ~14岁 | 10(5.38) | 16(9.09) | 18(12.77) | 19(11.31) | 6.157 | 0.104 |
| ~18岁 | 2(1.08) | 3(1.70) | 1(0.71) | 4(2.38) | 1.649 | 0.664 |
| 性别[例(%)] | 2.231 | 0.526 | ||||
| 男 | 108(58.06) | 107(60.80) | 78(55.32) | 94(55.95) | ||
| 女 | 78(41.94) | 69(39.20) | 63(44.68) | 74(44.05) | ||
| 原发感染部位[例(%)] | ||||||
| 呼吸系统 | 92(49.46) | 74(42.05) | 47(33.33) | 61(36.31) | 10.545 | 0.014 |
| 泌尿系统 | 2(1.08) | 3(1.70) | 11(7.80) | 2(1.19) | 13.451 | 0.002 |
| 血液 | 12(6.45) | 22(12.50) | 13(9.22) | 17(10.12) | 3.925 | 0.270 |
| 消化系统 | 16(8.60) | 22(12.50) | 27(19.15) | 39(23.21) | 17.034 | 0.001 |
| 皮肤软组织 | 7(3.76) | 4(2.27) | 7(4.96) | 6(3.57) | 1.748 | 0.621 |
| 中枢神经系统 | 34(18.28) | 24(13.64) | 11(7.80) | 24(14.29) | 7.411 | 0.060 |
| 原发感染部位不明 | 23(12.37) | 27(15.34) | 25(17.73) | 19(11.31) | 3.314 | 0.346 |
| 24h-pSOFA评分[M(P25，P75)，分] | 6.00(3.75，9.00) | 5.00(3.00，8.00) | 5.00(3.00，8.00) | 5.00(2.00，8.00) | 4.892 | 0.180 |
| 器官功能障碍个数[例(%)] | 6.403 | 0.699 | ||||
| 1个 | 32(17.20) | 34(19.32) | 26(18.44) | 40(23.81) | ||
| 2个 | 47(25.27) | 43(24.43) | 45(31.91) | 46(27.38) | ||
| 3个 | 53(28.49) | 50(28.41) | 36(25.53) | 38(22.62) | ||
| ≥4个 | 54(29.03) | 49(27.84) | 34(24.11) | 44(26.19) |
注：24h-pSOFA：入院24 h儿童序贯器官衰竭评分。
2018至2021年，严重脓毒症患儿的入院24 h-pSOFA评分中位数波动于5~6分，2018年最高。呼吸系统一直是最常见的原发感染部位，占比为33.33%~49.46%；其次为消化系统，占8.60%~23.21%。但自2020年起，原发于呼吸系统感染的严重脓毒症患儿比例明显下降(P<0.05)，消化系统感染的比例明显增多(P<0.05)(表2)。
如表3所示，严重脓毒症患儿中，29.79%~52.84%接受了机械通气治疗，13.69%~39.20%接受了血液净化治疗，35.46%~60.23%接受了糖皮质激素治疗，自2020年开始，严重脓毒症患儿中接受液体复苏、机械通气、血液净化以及糖皮质激素治疗的比例均显著下降(P<0.05)。
2018至2021年山东省19家PICU严重脓毒症儿童的治疗情况
2018至2021年山东省19家PICU严重脓毒症儿童的治疗情况
| 治疗措施 | 2018年(n＝186) | 2019年(n＝176) | 2020年(n＝141) | 2021年(n＝168) | χ2/Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 液体复苏[例(%)] | 80(43.01) | 65(36.93) | 40(28.37) | 49(29.17) | 10.787 | 0.013 |
| 糖皮质激素[例(%)] | 105(56.45) | 106(60.23) | 50(35.46) | 67(39.88) | 28.942 | <0.001 |
| 血管活性药物[例(%)] | 58(31.18) | 71(40.34) | 81(57.45) | 48(28.57) | 32.845 | <0.001 |
| 机械通气[例(%)] | 97(52.15) | 93(52.84) | 42(29.79) | 62(36.90) | 25.604 | <0.001 |
| 机械通气持续时间[M(P25，P75)，h] | 111.25(57.25，240.00) | 133.00(65.00，229.25) | 139.75(83.13，267.63) | 110.00(60.63，225.25) | 21.406 | <0.001 |
| 血液净化[例(%)] | 66(35.48) | 69(39.20) | 27(19.15) | 23(13.69) | 38.978 | <0.001 |
注：血管活性药物应用包括多巴胺>5 mg/(kg·min)，多巴酚丁胺>5 mg/(kg·min)，或任何剂量的肾上腺素和去甲肾上腺素。
本研究首次调查了中国山东省儿童严重脓毒症的流行情况。研究显示，2018至2021年，山东省PICU儿童严重脓毒症的患病率波动于1.95%~2.37%，2020年后明显升高。不同的国家和地区报道的儿童严重脓毒症的患病率差别迥异。Hartman等[5]的研究报道，1995至2005年，美国住院儿童中严重脓毒症的患病率呈上升趋势，从1995年的56/10万住院儿童，至2005年最高达89/10万住院儿童。Humoodi等[6]在沙特阿拉伯一家医院PICU进行的一项调查研究显示，2013至2017年PICU住院儿童中严重脓毒症的患病率为4.9%，其中合并脓毒性休克者占50.4%。近期，在26个国家的128个PICU进行的一项前瞻性横断面研究，即SPROUT研究，结果显示PICU总的儿童严重脓毒症患病率约为8.2%[7]。至今只有两项大规模的关于中国儿童严重脓毒症流行病学研究报道，分别是江苏省淮安地区11家医院[8]和西南地区8家PICU进行的[9]。其中，西南地区的研究显示，2016年9月至2017年8月当地PICU收治儿童中，严重脓毒症的患病率为2.3%。本研究结果低于SPROUT研究的报道，与西南地区PICU儿童严重脓毒症的患病率接近。造成上述研究结果差别迥异的原因很多，首先不同地区经济和医疗水平差别很大；其次，不同的研究人群也会导致不同的结果，有些研究是以整个地区的儿童为基数，有些则是以医院内的儿童为基数，还有一些研究是以PICU的儿童为基数；另外，不同年代的研究，结果也会有较大差别。
本研究结果显示，虽然自2020年开始，山东省PICU内严重脓毒症儿童的患病率有所升高，但PICU总的住院患儿以及严重脓毒症患儿的数量均明显减少，考虑该现象可能主要与新型冠状病毒感染暴发有关。因为新型冠状病毒感染暴发以后，我国政府采取了一系列全面、严格的措施，这些方法确实有助于降低呼吸道感染的发生率。并且有研究报道，新型冠状病毒感染大流行后呼吸道病毒感染有所减少[10]。而大量的既往研究[9,11,12]以及本研究均证明呼吸系统是小儿严重脓毒症最常见的感染部位，因此由于新型冠状病毒感染大暴发以及防疫政策的实施，呼吸系统感染引起的小儿严重脓毒症明显减少，本研究结果也证实了这一点。
本研究显示，儿童严重脓毒症在性别间存在差异，男性比女性更容易发生，与诸多研究报道一致[8,9,13]，但原因至今仍然不明。目前成人研究报道，成人男性比女性更易患脓毒症，并指出其原因可能与激素水平以及生活压力有关[1,14]。一项基于成人ICU数据的研究发现，性别为男性是脓毒症患者死亡的独立危险因素[15]。另外，与其他多个研究报道相似的是，本研究中的儿童严重脓毒症多数发生在小年龄儿童，其中67.1%发生在4岁以下的儿童[9,16]。
本研究结果显示，儿童严重脓毒症原发性感染的最常见部位是呼吸系统，其次是消化系统和中枢神经系统。Weiss等[7]在美国和多个国家进行的SPROUT研究以及Angus等[11]的研究结果均提示，儿童脓毒症最常见的原发感染部位是呼吸系统(分别为40.2%和44.0%)和血液系统(分别为19.1%和17.3%)。而Jaramillo-Bustamante等[12]在哥伦比亚进行的一项多中心研究结果与本研究结果相似。有研究猜测，导致儿童脓毒症常见的原发感染部位的差异可能与患儿所在的地区有关[17]。本研究还发现，自2018年开始，原发于呼吸系统感染的儿童严重脓毒症所占比例呈下降趋势，2018年最高可达49.46%，2020年最低降至33.33%。这主要归因于前面提到的，为防止新型冠状病毒传播我们国家采取的一系列保护性措施，大大降低了呼吸系统感染性疾病的发生。
既往研究报道的儿童严重脓毒症的病死率存在显著差异。SPROUT研究得出PICU严重脓毒症的病死率高达25%，虽然不同地区之间的病死率差异很大：北美洲21%、欧洲29%、澳大利亚及新西兰32%、亚洲40%、南美洲11%、非洲40%，但就治疗结果而言，发达国家和发展中国家的病死率差异无统计学意义[7]。2014年国内的一项研究报道，严重脓毒症患儿的院内病死率为34.6%[8]。2016至2017年，我国西南地区一项前瞻性研究报道结果显示，PICU儿童严重脓毒症的病死率为18.8%[9]。本研究中，2018至2021年，山东省严重脓毒症儿童的PICU病死率由16.67%上升至17.61%，后又逐渐下降，最低至12.77%。总体上看，山东地区PICU儿童严重脓毒症的病死率低于国内其他地区的相关报道[8,9]，且整体预后正在逐渐改善。
本研究显示，山东省PICU严重脓毒症儿童2020年以后机械通气、血液净化、液体复苏以及糖皮质激素治疗的比例均较前下降，考虑与患儿的病情严重程度减轻有关。2018至2021年，严重脓毒症儿童住PICU时间的中位数无明显变化，住PICU花费的中位数明显下降，由2018年的41 075元降至2021年的30 972元。据报道，2016至2017年中国西南地区儿童严重脓毒症的平均住PICU花费为45 311元[9]，略高于本研究的结果。可能因为近几年我国实行医疗改革，医疗花费降低。
综上所述，2018至2021年山东省多家PICU总体收治的住院患儿及严重脓毒症儿童的人数呈下降趋势，但PICU内儿童严重脓毒症的患病率无明显下降；4岁以下的儿童更易发生严重脓毒症，男性多于女性；2020年以后山东省PICU儿童严重脓毒症的病死率呈下降趋势，住PICU花费也有所下降。本研究的结果为下一步儿童严重脓毒症的防治策略提供了科学依据。
协作组成员：本研究各协作组成员对本文有同等贡献
山东第一医科大学附属省立医院(靳有鹏)；聊城市人民医院(董胜英)；青岛大学附属医院(宋爱琴)；青岛妇女儿童医院(李晶)；济宁市第一人民医院(朱洪峰)；淄博市妇幼保健院(侯建)；临沂市人民医院(韩明英)；山东大学第二附属医院(张兆华)；东营市人民医院(郭华)；济宁医学院附属医院(辛美云)；济南市儿童医院(姜琴)；滨州医学院附属医院(李晓梅)；泰安市中心医院(杨新利)；德州市人民医院(宋国栋)；泰安市妇幼保健院(薛月玲)；菏泽市牡丹人民医院(田宝青)；临沂市妇幼保健院(严继荣)；潍坊阳光融合医院(孙合圣)；淄博市中心医院(赵冬云)
所有作者均声明不存在利益冲突
