回顾性分析5岁以内儿童复杂性阑尾炎(CA)的独立危险因素并建立临床预测模型，评价该模型在5岁以内儿童CA的临床应用价值。
对2018年1月至2021年12月在上海交通大学医学院附属儿童医院行阑尾切除术的5岁以内患儿行回顾性分析，根据术后阑尾组织是否存在坏疽及穿孔征象将患儿分成CA组和非CA组，比较两组患儿间临床特征和术前实验室检查结果差异，明确CA的独立危险因素并建立临床预测模型，通过受试者工作特征曲线对临床预测模型进行验证。
共纳入140例患儿，其中CA组84例，非CA组56例。经单因素和二元Logistic回归分析发现，发病时间>23.5 h(OR＝6.650，95%CI 2.469~17.912，P<0.05)，腹部肌紧张(OR＝3.082，95%CI 1.190~7.979，P<0.05)和C-反应蛋白>41 mg/L(OR＝3.287，95%CI 1.274~8.480，P<0.05)为CA的独立危险因素，通过上述3项独立危险因素构建CA临床预测模型，经受试者工作特征曲线验证，曲线下面积为0.881(95%CI 0.825~0.936)，灵敏度为77.4%，特异度为87.5%，阳性预测值为91.3%，阴性预测值为70.0%。
5岁以内急性阑尾炎如果发病时间超过23.5 h、C-反应蛋白水平增高、伴随腹部肌紧张，病情进展为CA的可能性更大。通过儿科门诊常用临床信息构建的CA临床预测模型具有较好的预测效能，可为临床医生鉴别CA和非CA提供简单易行的参考方式。
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急性阑尾炎(acute appendicitis，AA)是儿童中最常见的急腹症之一，约占儿童急性腹痛的1%~8%[1]。研究发现，AA在儿童年龄段高发于12~17岁，5岁以内儿童较为少见，但却伴随着较高的误诊率，这可能与5岁以内AA患儿缺乏典型的临床表现和无法充分表达自身症状等因素密切相关[2,3,4,5]。高误诊率常伴随着治疗的延误，使病情进展为复杂性阑尾炎(complicated appendicitis，CA)，导致高穿孔率、高重症率和高并发症发生率[2,6]。有文献报道AA穿孔率与患儿年龄呈负相关，5岁AA的穿孔率为47.3%，2岁以内AA的穿孔率接近100%[4,7]。虽然超声和CT有利于协助诊断儿童AA，但却各有局限性。超声结果可能受超声医师经验和儿童配合程度等诸多因素影响具有一定的假阴性。对于CT而言，除部分患儿无法配合外，还需综合考虑其暴露于辐射所致的终生患癌风险[8,9,10]。诸如AA评分等临床评分项目对于低年龄段儿童作用有限，并且此项目和影像诊断技术尚无法预测CA的发生[11,12]。因此，对于儿科医生而言，如何早期识别、预测5岁以内CA，降低危险结局的发生率成了目前研究的重点。本研究通过收集儿科门诊常用临床数据将患儿的临床特征和阑尾切除术前实验室检查结果对比，筛选出CA的独立危险因素，构建CA临床预测模型供临床参考。
选取2018年1月至2021年12月在上海交通大学医学院附属儿童医院行阑尾切除术的患儿，根据纳入和排除标准共筛选出140例。纳入标准：(1)阑尾切除术后经病理检查确诊为AA；(2)年龄≤5岁；(3)临床病历资料完整。排除标准：(1)合并呼吸道、泌尿道等感染性疾病，炎症性疾病，血液肿瘤性疾病，免疫缺陷病；(2)既往合并慢性阑尾炎病史。
依据阑尾切除术中病变程度和术后病理结果，将140例AA患儿分为CA组和非CA组。其中，阑尾存在肿胀、充血或脓性渗出但未进展为阑尾坏疽或穿孔定义为非CA。阑尾组织部分或全层坏疽或存在阑尾穿孔征象定义为CA[13,14,15]。本组资料中，CA组84例，非CA组56例。
回顾性收集儿科门诊常用临床信息，如年龄、性别、发病时间(指患儿出现任何症状至急诊高度怀疑AA的时间)、临床表现[发热(体温≥37.3 ℃)、恶心/呕吐、转移性右下腹痛、纳差、腹泻、腹部局限性和弥漫性压痛、反跳痛、肌紧张]以及阑尾切除术前实验室检查指标，包括白细胞计数、中性粒细胞计数及百分比、淋巴细胞计数及百分比、中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil lymphocyte ratio，NLR)、C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)。
采用SPSS 22.0软件对样本数据进行统计分析。计量资料如符合正态分布和方差齐性则采用t检验，数据表示为均值±标准差(Mean±SD)，不符合正态分布或方差齐性采用Mann-Whitney秩和检验，数据表示为中位数(四分位数间距)[M(P25，P75)]。计数资料采用例(%)表示，采用卡方检验或Fisher确切概率法。将差异有统计学意义的变量纳入二元Logistic回归分析筛选出CA的独立危险因素，构建CA临床预测模型并生成临床预测概率，经受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线加以验证，以ROC曲线下面积(area under ROC curve，AUC)>0.5认为具有预测价值，数值越接近于1.0，预测准确性越大。P<0.05为差异有统计学意义，置信区间为95%。
临床特征：CA组患儿的发病时间和伴随发热、恶心/呕吐、腹部弥漫性压痛、反跳痛、肌紧张的例数明显高于非CA组，CA组患儿的年龄低于非CA组(P<0.05)。非CA组腹部局限性压痛的比例高于CA组(P<0.05)。实验室检查：CA组CRP水平明显高于非CA组，(P<0.05)，其余临床特征和实验室检查结果两组间差异均无统计学意义。见表1。
两组患儿临床特征及实验室检查结果比较
两组患儿临床特征及实验室检查结果比较
| 项目 | 复杂性阑尾炎组(n＝84) | 非复杂性阑尾炎组(n＝56) | Z/χ2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 年龄[M(P25，P75)，月] | 48(38，56) | 52(44，59) | －1.969 | 0.049 |
| 性别(男/女，例) | 42/42 | 29/27 | 0.043 | 0.836 |
| 发病时间[M(P25，P75)，h] | 48(29，72) | 17(11，34) | －6.013 | <0.001 |
| 发热[例(%)] | 70(83.3) | 29(51.8) | 16.148 | <0.001 |
| 腹泻[例(%)] | 15(17.9) | 3(0.1) | 3.637 | 0.057 |
| 纳差[例(%)] | 44(52.4) | 25(44.6) | 0.805 | 0.370 |
| 恶心/呕吐[例(%)] | 67(79.8) | 31(55.3) | 9.529 | 0.002 |
| 反跳痛[例(%)] | 46(54.8) | 13(23.2) | 13.715 | <0.001 |
| 肌紧张[例(%)] | 57(67.9) | 15(26.8) | 22.690 | <0.001 |
| 局限性压痛[例(%)] | 70(83.3) | 55(98.2) | 6.300 | 0.012 |
| 弥漫性压痛[例(%)] | 15(17.9) | 0(0.0) | <0.001 | |
| 转移性右下腹痛[例(%)] | 15(17.9) | 6(10.7) | 1.345 | 0.246 |
| 白细胞计数[M(P25，P75)，×109/L] | 15.66(12.29，18.98) | 16.17(10.37，18.61) | －0.311 | 0.756 |
| 中性粒细胞计数[M(P25，P75)，×109/L] | 12.73(8.99，15.71) | 13.85(7.96，15.12) | －0.132 | 0.895 |
| 中性粒细胞百分比[M(P25，P75)，%] | 81.85(75.70，85.35) | 83.00(75.48，86.00) | －0.398 | 0.691 |
| 淋巴细胞计数[M(P25，P75)，×109/L] | 1.82(1.24，2.68) | 1.80(1.30，2.47) | －0.296 | 0.768 |
| 淋巴细胞百分比[M(P25，P75)，%] | 11.95(8.23，16.83) | 12.70(8.00，17.22) | －0.396 | 0.692 |
| NLR[M(P25，P75)，%] | 6.56(4.46，10.18) | 6.58(4.31，10.88) | －0.089 | 0.929 |
| C-反应蛋白[M(P25，P75)，mg/L] | 63.25(30.25，109.50) | 12.50(8.00，42.25) | －5.674 | <0.001 |
注：NLR：中性粒细胞/淋巴细胞比值。
经单因素分析后共有8个因素可能为高危因素：年龄、发病时间、发热、恶心/呕吐、腹部弥漫性压痛、反跳痛、肌紧张和CRP。但本次研究针对的儿童年龄范围均为5岁以内，与大龄儿童相比，难以准确叙述自身病情和配合查体，除腹部肌紧张可通过儿科医生认真查体准确辨析外，腹部弥漫性压痛、反跳痛均可能存在较大的信息偏倚从而影响结论，故从本次研究中剔除。最终确定纳入二元Logistic回归分析的因素为年龄、发病时间、发热、恶心/呕吐、腹部肌紧张以及CRP。
将年龄、发病时间、发热、恶心/呕吐、腹部肌紧张和CRP行共线性分析，其中发病时间和CRP通过ROC曲线和Excel确定截断值后转变为二分类变量，发病时间的截断值为23.5 h，CRP的截断值为41 mg/L。将上述因素行二元Logistic回归分析，模型通过Hosmer-Lemeshow方程评估，P＝0.168，表明CA临床预测模型拟合优度较好。最终结果表明，发病时间、腹部肌紧张、CRP为CA的独立危险因素，如图1所示。根据回归方程P1＝1/(1+e(x))得出本次CA的临床预测模型方程为P1＝1/(1+e(－2.009+1.895X1+1.190X2+1.126X3))，其中X1、X2、X3分别对应发病时间、CRP和腹部肌紧张。通过ROC曲线对预测模型进行验证，如图2所示，AUC为0.881(95%CI 0.825~0.936，P<0.05)，截断值为0.649，当P1值>0.649时发生CA的概率更大，预测灵敏度为77.4%，特异度为87.5%，阳性预测值为91.3%，阴性预测值为70.0%。
儿童AA与成人相比缺乏典型的临床表现，其中发热、腹泻、腹胀、腹痛、恶心、呕吐、厌食等症状均可能为其临床表现之一，极易与急性胃肠炎、急性肠系膜淋巴结炎等儿童常见病相混淆，最终导致病情进展，尤其是5岁以内儿童[6,16,17,18]。因此，儿童AA的诊断需结合临床特征、实验室检查和影像诊断技术综合评估。但儿童AA的并发症如CA、急性弥漫性腹膜炎、严重脓毒症的发生率和病情严重程度仍高于成人，除诊疗延误外，与儿童自身生理解剖特点密切相关，如阑尾壁薄及大网膜、肠黏膜和机体免疫功能尚未发育成熟等因素均可加速病情恶化[19,20,21]。因此，早期预测、及时识别和干预CA格外重要。目前国内外研究多集中于儿童CA的独立危险因素和临床预测模型探索，但很少涉及5岁以内儿童。因此，本研究通过收集儿科门诊常用临床信息，以期寻找简单易行的方式协助儿科医生早期预测和识别CA，降低误诊率和并发症发生率。
本研究将5岁以内CA和非CA患儿的临床特征和术前实验室检查结果对比发现，发病时间、腹部肌紧张和CRP为CA发生的独立危险因素。Feng等[22]的研究表明，对于5岁以内AA患儿，发病时间可用于预测CA的发生，如发病时间越长，CA的发生率越高。Zouari等[21]在一项53例5岁以内AA患儿的回顾性分析中，发现发病时间≥48 h和CRP≥50 mg/L为穿孔性阑尾炎的独立危险因素。目前针对5岁以内患儿CA的临床预测研究较少，将年龄扩大化探索，Miyauchi等[23]对319例15岁以内AA患儿行回顾性分析发现，发病时间和CRP水平为预测穿孔性阑尾炎的独立危险因素，有助于评估AA的严重程度。Yang等[7]的研究针对3~18岁儿童，发现穿孔性阑尾炎较AA具有更长的发病时间和更高水平的CRP水平。仍有许多文献报道发病时间≥48 h和CRP≥50 mg/L为CA或穿孔性阑尾炎的危险因素[24,25,26]。在本次研究中，发病时间和CRP的截断值分别为23.5 h和41 mg/L，其OR值分别为6.650(95%CI 2.469~17.912)和3.287(95%CI 1.274~8.480)，表明如AA患儿发病时间超过23.5 h或CRP水平超过41 mg/L，CA的发生率增加3~6倍。虽然因年龄层面不同，各研究间CA的危险因素如发病时长和CRP水平存在差异，但总体趋势无明显变化。近期有研究表明，CA患儿的白细胞和中性粒细胞计数、中性粒细胞百分比明显高于非CA患儿，同样可用于预测儿童CA的发生[20,27,28]，但在本研究中，CA和非CA患儿间的白细胞和中性粒细胞计数、中性粒细胞百分比间差异无统计学意义，可能与本次纳入患儿年龄偏小、免疫功能尚未发育成熟、病情进展迅速等因素密切相关[29]。腹部肌紧张为急性弥漫性腹膜炎的主要临床表现之一，国内外极少有研究报道腹部肌紧张在CA和非CA患儿间的差异性。在本研究中，CA患儿出现腹部肌紧张的比例明显高于非CA患儿(OR＝3.082，95%CI 1.190~7.979)，表明如AA患儿出现腹部肌紧张，病情进展为CA的概率增加约3倍。
本研究发现，纳入发病时间>23.5 h、腹部肌紧张和CRP>41 mg/L构建的CA临床预测模型，AUC为0.881(95%CI 0.825~0.936)，临床预测模型灵敏度为77.4%，特异度为87.5%，阳性预测值为91.3%，阴性预测值为70.0%，提示此模型具有良好的预测效能，并且此模型的变量在儿科门诊工作中较易获取，可为儿科医生早期发现、及时识别CA提供较高的参考价值。
本研究同样存在局限性，首先腹部肌紧张虽可通过首诊医生认真查体准确判断，但仍可能因其经验不足存在数据偏倚。其次本研究为单中心研究，样本具有局限性。并且本研究从门诊的日常工作出发，主要收集儿科门诊常用临床信息，尚未纳入可能引起CA的全部医学因素，如低钠血症、降钙素原、凝血功能等[20,30]。在今后的研究中，以期通过多中心研究的方式扩大样本量，弱化可能存在的偏倚，纳入更多的数据进一步优化CA的危险因素筛查和临床预测模型。
综上，本研究通过纳入发病时间>23.5 h、腹部肌紧张、CRP>41 mg/L构建5岁以内CA的二元Logistic回归预测模型，具有良好的预测效能。如AA患儿出现上述表现需警惕病情进展为CA的可能性，以期进一步减少误诊率和重症率。但仍需多中心、大样本的临床资料以验证及完善。
所有作者均声明不存在利益冲突
