近年来，广谱抗生素在临床中的大量应用导致耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(CrKP)在新生儿重症监护病房的检出率逐年增高。新生儿感染CrKP通常缺乏特异性临床表现，易引发菌血症、脑膜炎、腹腔感染等疾病，甚至严重危及患儿生命。碳青霉烯类抗生素联合头孢他啶-阿维巴坦、替加环素、多菌素等新型药物抗感染是目前治疗新生儿CrKP感染的有效方案。除合理用药外，还需严格执行抗菌药物管理及医院感染防控措施，以减少CrKP在新生儿病房的定植与传播。
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肺炎克雷伯菌是新生儿感染的常见条件致病菌，属于革兰阴性肠杆菌，主要定植在人和动物的消化道、呼吸道、泌尿生殖系统等，可传播至易感患者的深部组织和血液中，故而在新生儿呼吸系统、泌尿系统及血液系统中的感染率较高，可导致新生儿肺炎、脑膜炎、化脓性肝脓肿、菌血症等感染性疾病[1]。近年来，随着三代头孢等广谱抗生素在新生儿中的大量应用，诱导肺炎克雷伯菌通过产酶的方式来应对这种高选择性压力，引起耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(Carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CrKP)感染的广泛流行[2]。新生儿CrKP肺炎多表现为咳嗽、气促、鼻阻、发热、吐沫等，肺部听诊有湿啰音，与其他病原菌肺炎表现无异；但全身性CrKP感染较为严重，可表现为菌血症、呼吸机相关性肺炎、脑膜炎、腹腔感染和尿路感染等[3]。由于CrKP的广泛传播及高度耐药性，世界卫生组织在2017年将其列为威胁最大、急需开展新药研发的三类细菌之一[4]。因此，解决新生儿CrKP感染的防治问题刻不容缓。本文通过回顾新生儿CrKP感染的相关研究，对其防治的最新进展作一综述。
肺炎克雷伯菌因不断暴露于多种抗生素下，其耐药性呈逐年增高趋势[5]。中国抗菌药物检测网(CHINET)数据显示：2011至2021年，肺炎克雷伯菌对亚胺培南的耐药率从9%上升至23.1%，对美罗培南的耐药率从9%增至24.4%[6]。该菌主要通过产生碳青霉烯酶、孔蛋白表达异常以及细菌外膜通透性改变这三种途径对碳青霉烯类抗生素产生耐药[7,8,9]。碳青霉烯酶即具有水解碳青霉烯类药物活性的β-内酰胺酶，包括KPC型酶、金属-β-内酰胺酶(NDM、VIM、IMP)和苯唑西林酶OXA-48型酶等多种类型[7]；根据Ambler分子分类法，可分为A、B和D三类，其中A类酶(KPC)和B类酶(NDM)在肠杆菌属较为多见。产碳青霉烯酶作为最重要的机制，常由可高度传播的质粒编码碳青霉烯酶介导；另外两条机制则与某些意义相对较小的β-内酰胺酶(如A类增谱β-内酰胺酶ESBLs、C类AmpC头孢菌素酶等)的高表达相关[7,8,9]。
CrKP的扩散流行是一个严重的全球性公共卫生问题。CrKP可在肠道内持续定植，将细菌质粒或染色体上的耐药编码基因通过转座子或结合性质粒等移动原件的形式扩散出去，从而引发人群之间的感染。近年来，CrKP在世界各地流行的报道层出不穷。一项包含中国、美国、南美洲等全球8个国家和地区医院数据的研究发现，在院患者CrKP总感染率可高达51%，未感染的大部分患者亦存在CrKP定植[10]。其中，南美洲地区的感染率(64%)略高于中国(51%)和美国(46%)，美国则更易发生定植。据调查，我国CrKP的检出率从2014年6.4%上升至2019年10.9%，且呈逐年上升趋势[11]。2020年河南省CrKP检出率高达46.3%，江西省(45.3%)和浙江省(36.0%)次之[6]。目前关于国内新生儿CrKP的数据尚不明确，但已有多项研究表明NDM-1是目前新生儿感染CrKP最常见的耐碳青霉烯基因型，该基因型亦是引发新生儿发生耐碳青霉烯类肠杆菌(carbapenem resistant enterobacteriaceae，CRE)败血症的主要原因[12,13,14]，但也有研究认为OXA-48是CrKP最常见的抗性基因[15]。上述CrKP耐药基因的差异可能由不同国家地区之间的地理条件差异所致。
感染CrKP易引起新生儿败血症，且由于常规抗菌药物的疗效有限，在印度、埃及等医疗资源匮乏的国家，CrKP感染的患儿病死率超过50%，甚至高达85.71%[15,16]。我国目前尚缺乏关于新生儿CrKP感染病死率的数据统计，但考虑CrKP的传播力与高度耐药性，选择及时有效的抗感染方案至关重要。CHINET分析了2021年统计的9 879株CrKP，发现该菌对头孢噻肟、厄他培南、环丙沙星、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦等广谱抗菌药物的耐药率高达90%以上，但对黏菌素(5.3%)、多黏菌素(5.9%)、替加环素(7.3%)、头孢他啶-阿维巴坦(ceftazidime-avibactam，CZA)(11.1%)的耐药率较低[6]。
碳青霉烯类抗生素是目前抗菌谱最广、抗菌活性最强的非典型β-内酰胺类抗生素，是治疗耐药细菌感染的最有效药物之一[17]。但由于产碳青霉烯酶的CrKP菌株对碳青霉烯类抗生素耐药性强，单独应用碳青霉烯类抗生素治愈新生儿CrKP感染较为困难，甚至会产生CRE定植的风险[18]。2018年复旦大学附属儿科医院报道使用美罗培南/磷霉素组合能够有效治疗NDM-1型CrKP感染的新生儿[12]；Erturk Sengel等[19]的体外实验亦证明该组合在治疗NDM和OXA-48型CrKP感染时的高度活性。另一项回顾性研究发现，美罗培南联合阿米卡星治疗新生儿CrKP败血症较美罗培南单药疗效更为显著[20]。但一项针对各年龄段CrKP患者的抗菌药物耐药性监测提示：目前国内碳青霉烯类抗生素的最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration，MIC)呈逐年增高趋势，碳青霉烯类抗生素联合其他用药的疗效也未必理想[21]。故而目前关于碳青霉烯类抗生素的联合用药在新生儿人群的治疗效果尚需进一步深入研究。
CZA是一种新型β-内酰胺酶抑制剂，于2015年获得美国食品药品监督管理局许可，并于2016年获得欧洲药品管理局批准[22]。有研究表明使用CZA治疗新生儿广泛耐药肠杆菌感染的疗效显著且耐受性良好[23]。目前该药多用于治疗儿童与成人的CrKP感染[24,25]，新生儿中仅为个例报道[26,27]。在明确CrKP感染患儿对美罗培南等耐药后，使用CZA治疗均表现出显著的抗菌效果，但其中1例患儿死亡，尚未能确定真正死因，其余未发现明显不良反应[26,27]。理论上，使用CZA治疗新生儿CrKP感染具备一定的可行性，但其在新生儿中使用的安全性和剂量仍有待数据支持。此外，部分新生儿CrKP感染后表现出对CZA耐药，该类患儿常存在剖宫产、早产、低出生体重及碳青霉烯类/β-内酰胺类抗生素暴露史等高危因素，在临床治疗中需予以注意[22]。
替加环素是甘氨酰四环素类抗生素，对多重耐药性革兰阴性杆菌具有良好的抗菌活性。Yin等[28]通过各项体外实验证实CrKP菌株对替加环素的敏感性，认为替加环素是治疗CRE感染的替代抗生素。同时，有研究表明可将该药作为广泛耐药革兰阴性杆菌感染的抢救性治疗药物[29]；此外，替加环素对CZA耐药性CrKP亦有一定疗效[22]。但需注意的是，使用替加环素治疗新生儿CrKP感染可能会增加高毒力CrKP对黏菌素的耐药性[30]。目前，替加环素在新生儿中的应用研究较少，其治疗新生儿CrKP感染的疗效和不良反应尚不明确，需进一步深入研究。
多黏菌素是具有抗革兰阴性细菌活性的环状多肽，被视为治疗多重耐药革兰阴性杆菌感染的最后一道防线。临床上常用的多黏菌素为多黏菌素B和多黏菌素E(又称黏菌素)。研究建议：黏菌素的给药方式应以静脉注射为主，建议剂量>15万IU/(kg·d)，但应考虑个体情况选择用量；对于有雾化需求的患儿，黏菌素单次雾化(剂量12万IU/kg)效果不佳，建议每日给药2次，且不可将雾化作为单一疗法使用[31]。目前已有研究评估其在新生儿人群使用的安全性和有效性。调查显示，约26.5%(82/310)的新生儿在使用多黏菌素后出现不同程度的不良反应：15.8%患儿出现电解质紊乱，5.8%患儿的最主要不良反应即肾毒性，3.9%观察到呼吸暂停发作，1%发生抽搐[31]。上述的不良反应虽可能损害新生儿健康，但这种损害具有可逆性及可预防性。多黏菌素的抗菌作用值得肯定，在使用过程中密切监测肾功能、血清离子等相关指标的前提下，可将多黏菌素作为有效的治疗药物之一[32,33]。
在无安全有效的抗感染药物时，根据患儿个体情况适当使用喹诺酮类药物亦是安全合理的。一项病例研究使用左氧氟沙星联合氨曲南的治疗方案，成功治愈CrKP化脓性脑膜炎的新生儿[9]。除喹诺酮类药物外，甲氧苄啶-磺胺甲恶唑同样有望用于治疗新生儿CrKP感染[34]。Weng等[35]建议当新生儿发生重症CrKP感染且常规治疗药物疗效不佳时，可以考虑使用甲氧苄啶-磺胺甲恶唑作为合理替代治疗方案，能够降低患儿病死率并改善预后。
以上研究是依据CrKP对抗生素耐药谱及一些新生儿病例研究得出的治疗方案，在CrKP感染患儿的临床治疗中，需遵循个体化原则——对抗菌谱进行检测并根据菌株类型合理选用治疗药物或联合用药，从而提高疗效并减少药物不良反应。此外，CrKP菌株可因抗菌治疗政策的区域变化而发展出不同的抗生素耐药模式，因此，应注意监测区域的流行病学数据以便临床上制定更加精准有效的治疗方案[36]。
CrKP菌株的流行与暴发，除合理有效的抗感染治疗外，还应从患儿的感染源头分析，采用多学科干预措施来预防感染的发生。CrKP感控主要从抗菌药物管理和感染预防两方面入手，其中筛查、隔离及环境消毒措施属于核心预防策略[37]。
新生儿由于各器官发育不成熟、免疫系统不完善，易发生CrKP定植与感染，其中小胎龄儿和低出生体重是CrKP定植和感染的主要危险因素[34]。此外，住院时间长、各种侵入性操作(如有创机械通气等)、碳青霉烯类抗生素暴露史、抗菌药物滥用及新生儿急性生理学评分Ⅱ高评分等都是新生儿CrKP感染的独立危险因素[34,38,39]。Bor和Ilhan[40]研究提出抗真菌药物使用史、先天性发育异常和全肠外营养亦是CrKP感染致新生儿死亡的独立危险因素。
新生儿重症监护病房的CrKP无症状定植者很有可能发展为全身性CrKP感染，故而积极完善CrKP相关病原菌检测是预防新生儿CrKP感染的关键。具体的筛查措施包括在患儿入院时及住院期间定期行咽拭子、肛拭子、痰培养、气管内吸引物培养等病原体检测；增加新生儿重症监护病房筛查频次，胎龄<34周的早产儿及极低出生体重儿建议每周至少行1次病原菌筛查[41]。
新生儿抗菌药物的使用情况：抗菌药物治疗应遵守治疗原则；谨慎选择用药品种及级别；避免过度滥用或乱用抗生素产生机体耐药性，从而降低感染风险、增加感染患儿的治愈率。在多重耐药菌感染患儿的临床治疗中，需要采用个体化用药原则，对抗菌谱进行必要的审查监测并科学制定抗生素治疗方案，合理选用抗菌药物[42]。
目前针对新生儿CrKP感染的研究较少，尚无明确的治疗方案，各家医院在抗菌药物的选择和给药剂量上也存在差异，需要更多研究来探索适合新生儿CrKP感染的治疗方案。除合理有效的治疗外，各相关部门应严格管理抗生素的使用，持续监测CrKP定植和感染流行趋势，严格落实院感防控措施，从而全面降低新生儿CrKP感染的发生率及病死率。
所有作者均声明不存在利益冲突
