儿童神经肌肉病是一类影响儿童神经和肌肉系统的疾病，可能导致肌无力、肌肉萎缩、肌张力异常等症状，病因多种多样，常常致残和致死。近年在诊断和治疗上有很多新的进展，包括基因相关治疗、药物治疗、康复干预等。然而，仍然存在很多挑战和问题需要解决。只有通过不断的研究和投入，才能为患儿提供更好的治疗和支持，提高他们的生活质量。
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神经肌肉病(neuromuscular disease，NMD)又称为运动单位病，常见于儿童，是一类影响儿童神经和肌肉系统的疾病，可能导致肌无力、肌肉萎缩、肌张力异常等症状，涉及运动单位通路上的各个部位。病因多种多样，常常致残和致死。针对儿童NMD的临床和实验室路径，首先根据详细查体辅以肌酶谱、电生理(针极肌电图+神经传导速度+重频刺激)、影像学检查等明确病变部位，然后结合起病年龄、起病方式、起病症状、伴随症状、病程发展以及家族史等明确病变性质(遗传性、感染性、损伤性、炎症性、免疫性、代谢性、内分泌性、中毒性)，进一步进行特异性检查(病原学、抗体、内分泌、毒物检测、代谢组学、病理、基因检测)明确病因。近年在诊断和治疗上有很多新的进展，包括基因相关治疗、药物治疗、康复干预等。然而，仍然存在很多挑战和问题需要解决。本文对近年来儿童NMD领域的诊疗进展做一综述。
传统的诊断性检查包括神经传导速度和肌电图，开放性肌活检。现在，通过对患儿基因进行测序，可以发现一些与儿童NMD相关的基因致病性变异，为疾病的早期诊断和治疗提供了依据，包括二代测序等[1,2]。传统检查虽然不作为遗传性NMD确诊的必须，但是在某些情况下依然重要，比如遗传学分析结果与临床印象不符合、鉴别诊断或希望得到快速诊断等情况下。
运动神经元病既往常见的脊髓灰质炎，随着疫苗的接种，几近消失，但是其他病毒如肠道病毒感染引起的急性迟缓性脊髓炎仍然散发[8]。周围神经病变病因复杂，除原发性遗传性周围神经病，需要考虑继发性周围神经病和获得性周围神经病。获得性病因中，急性起病多注意损伤(如产伤等，需要注意遗传性压力易感性周围神经病)；亚急性起病需要考虑感染(蜱麻痹)、免疫(GBS、CIDP)；慢性病程要注意中毒、肿瘤、药物、系统性疾病等累及周围神经，如重症患儿周围神经病，慢性肾脏病，内分泌疾病如糖尿病，维生素缺乏，肿瘤如淋巴瘤、神经纤维瘤病，结缔组织病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮，中毒包括药物中毒，如抗肿瘤药物、抗生素、抗真菌药物、抗病毒药物，重金属，杀虫剂、灭鼠剂，有毒植物等。
随着儿童糖尿病发病率逐年增加，其周围神经并发症需引起重视，一项系统综述对过去15年发表的研究进行GRADE系统评估[9]，研究儿童和青少年1型糖尿病中糖尿病周围神经病变(diabetes peripheral neuropathy，DPN)和心脏自主神经病变的患病率，共确定了758项研究，最终49项研究纳入本系统综述。得出可能的DPN患病率在13.5%~62.0%；亚临床DPN患病率在22%~88%；确认DPN患病率在2.6%~11.0%[9]。主要危险因素是高血糖/HbA1c、年龄、糖尿病持续时间、其他微血管并发症的存在、腰围/身高比、血脂水平和血压[9]。因为无特异治疗方法，强调早期识别风险因素以预防此并发症的重要性。
自2020年以来，COVID-19相关的新发NMD受到了研究者的关注，主要为GBS和横纹肌溶解/免疫介导坏死性肌炎两大类[10]。在NMD患者群体中，COVID-19的发生率较整体人群低，而糖尿病、高血压及NMD严重程度是感染后不良结局的危险因素[11]。对于合并COVID-19的MG患者，不良预后相关因素主要为低用力肺活量值、长期使用糖皮质激素史、肿瘤合并史及近期美罗华使用史。
随着肿瘤靶向治疗的进展，该病发病率逐渐增高，主要包括周围神经、神经肌肉接头和骨骼肌受累，多为GBS、MG及心肌炎/心肌病(三者常常并存于同一患者)。一项系统综述和荟萃分析评估了肿瘤学中新的免疫疗法引起的医源性NMD，这些疗法抑制了调节免疫反应的免疫检查点[12]。
如今，已经有一些新型药物用于治疗儿童NMD，这些药物可以改善患儿的症状和生活质量。
已有多种溶酶体病可进行酶替代治疗，为患者提供所缺乏的酶，能使其代谢和病理异常得到逆转。累及神经肌肉的包括糖原累积病Ⅱ型，也称为庞贝病(Pompe disease)以及法布雷病，相关酶替代治疗均已应用于临床，而且在不断更新。重组人类酸性α-葡萄糖苷酶(rhGAA)(注射用阿糖苷酶α)是目前各型庞贝病患儿最有效的治疗方法，但存在疗效不能完全满意、半衰期短、可能出现抗rhGAA抗体、不能透过血脑屏障等缺点。近期，一项采用avalglucosidase alfa治疗晚发型成人庞贝病的安全性及有效性3期研究(COMET)证实，其疗效优于目前正在使用的药物[13]。
基因治疗是指通过改良人类基因来治疗疾病的方法，主要分为体内递送和体外递送两类。策略有基因修复(原位修复缺陷基因)、基因替代(针对隐性遗传病或显性单倍剂量不足，去除变异基因)、基因增强(将目的基因导入病变细胞，其表达产物可以补偿缺陷细胞的功能)、基因沉默(针对显性功能获得突变或显性负效应突变)，主要途径是体细胞基因治疗。技术包括基因替代、基因编辑、反义寡核苷酸作用于前体mRNA调控剪接，RNA干扰等。基因转导方法有物理法、化学法、生物学法(应用慢病毒、腺病毒、腺相关病毒等载体)[14]。基因相关治疗最成功的疾病就是脊髓性肌萎缩症。目前已有针对其致病基因SMN1替代的Zolgensma，通过腺相关病毒血清型-9 (self-complementary adeno-associated virus serotype-9)载体，将SMN1基因递送到运动神经元的细胞核，导入基因可持续表达，但不整合至宿主基因组[15]。Nusinersen是SMN2基因的剪切修饰剂，是含18个碱基的反义寡核苷酸，它通过与SMN2基因上反向调控外显子7表达的序列相结合，抑制剪接因子的作用，使外显子7在剪接过程中被保留，能够产生全长mRNA，翻译出更多全长SMN蛋白[16]。Risdiplam是通过高通量筛选的方法发现的小分子化合物，通过选择性与SMN2基因前mRNA中的两个剪接调控位点结合，增强U1snRNP的识别能力，同样改变剪切，从而增加全长SMN mRNA和蛋白水平，是第一个获批通过直接靶向RNA发挥作用的小分子药物[17]。
在免疫性NMD中，抗体治疗近年来取得很多进展。MG是研究最多、了解最多的运动单位通路自身免疫性疾病之一。MG是一种由自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头传递障碍性自身免疫性疾病，以肌肉无力和疲劳为特征。它是一种B细胞介导的疾病，由针对神经-肌肉接头各种成分的致病性抗体引起。乙酰胆碱受体抗体是最常见的致病性抗体；此外，针对突触后膜其他成分，包括肌肉特异性受体酪氨酸激酶、低密度脂蛋白受体相关蛋白4及兰尼碱受体等抗体也参与MG发病，这些抗体可干扰乙酰胆碱受体聚集、影响乙酰胆碱受体功能及神经-肌肉接头信号传递。目前，MG的治疗仍以胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换以及胸腺切除为主[18]，基于非特异性免疫抑制，特别是长期使用类固醇。
对MG致病机制的了解越来越多，使得人们能够研发出靶向特异性疗法。单克隆抗体提供了一种非常有前景的治疗方法，因为它们能够特异性和有效地靶向不同的免疫病理学途径，如补体级联、B细胞相关分化簇蛋白和人类新生儿Fc受体[19]。(1)Efgartigimod作为全球首创的新生儿Fc受体拮抗剂，是一种人源性IgG1抗体的Fc片段，阻断IgG的内循环，减少致病性IgG抗体水平。一项国际多中心Efgartigimod治疗全身型MG的安全性、有效性研究(ADAPT)显示，Efgartigimod可快速和持续改善全身型MG的临床症状[20]。2021年12月和2022年1月，Efgartigimod静脉注射剂型(VYVGART®)先后被美国食品药品监督管理局和日本厚生劳动省批准上市，成为全球首个获美国食品药品监督管理局批准的靶向新生儿Fc受体药物，以及首个获批的专门减少致病性IgG的疗法。(2)依库珠单抗(Eculizumab)是一种重组人源化单克隆抗体，能特异性地结合补体蛋白C5并抑制其裂解，其对难治性MG的疗效已在2020年REGAIN研究开放标签后被证实。2021年发表的一项研究对Eculizumab有治疗响应的98例患者进行分析，发现在用药后第12周和开放标签扩展期结束时，满足应答标准者分别占用药者的67.3%和84.7%[21]。这些药物也在其他免疫性NMD中得到应用[22,23]。
通过有效的疫苗接种，人类消灭了天花、脊髓灰质炎和其他感染性疾病，同样，孕前检测和产前检测，使得Tay-Sachs病的发病率大为减少[24]。目前已知的遗传性NMD有400余种，具有非常广泛的表型谱，由于其罕见性和复杂性，通常会被漏诊和延误诊断，其后发生的不可逆损伤可能会限制治疗的有效性。在这种情况下，新生儿筛查可以成为早期发现和治疗的解决方案。随着医学科学技术的进步，新生儿遗传代谢病、NMD筛查的未来，将经历一场全球性的技术变革，从生化方法转向基于基因检测的方法。Dangouloff等[25]根据系统综述和Meta分析优先报告条目指南，对截至2021年5月1日PubMed的文献进行了系统综述，发现了7种报道了新生儿筛查数据的疾病：脊髓性肌萎缩症、杜氏肌营养不良症、庞贝病、X-连锁肾上腺脑白质营养不良、Krabbe病、1型强直性肌营养不良、异染性白质营养不良。治疗的快速发展需要快速调整筛查条件列表，以使创新疗法达到最佳疗效。
由于儿童NMD的病因复杂，临床症状不特异，因此早期诊断往往十分困难，导致误诊或诊断延迟，错过治疗时机而引起不良结局，尤其对急性起病的获得性可治疗性疾病[26]。急性起病的NMD相关呼吸障碍的病因与起病年龄相关，NMD导致呼吸衰竭的机制是呼吸泵功能失调、失去维持气道通畅或气道控制的能力，以及气道保护性反射减弱或丧失，常导致吸入性肺炎和呼吸衰竭。在临床工作中，如果新生儿期出现的呼吸窘迫与肺部病变不成比例，或随后出现呼吸功能不全和以膈肌无力为主的呼吸衰竭，或延髓运动功能障碍，均需要考虑NMD。由重症相关肌病、重症相关周围神经病或两者组合引起的ICU相关肌无力的患病率在危重成人中多见，高危因素包括高血糖和危重症的严重内分泌应激反应；药物如β受体激动剂、氨基糖苷类抗生素、皮质类固醇等；以及诸如脓毒症并发急性呼吸窘迫综合征或多器官功能障碍综合征。对于PICU入院后需要机械通气至少7 d的患儿，特别是脓毒症，也存在重症相关肌病和重症相关周围神经病的可能性。因此，需要更好的诊断方法，如基因检测和成像技术，并提高医疗专业人员和公众对这些疾病的认识。
尽管现在有一些新型药物用于治疗儿童NMD，但是治疗和护理价格高昂，其治疗效果仍然不尽如人意，许多患儿需要长期甚至终身接受治疗才能维持生命和改善症状，包括昂贵的药物、医疗设备和康复服务。因此，需要加大对新疗法研发的投资，并制定政策，确保所有患者都能获得负担得起的有效治疗。
儿童NMD的诊疗需要跨越多个学科领域，包括儿科、神经病学、康复医学、呼吸、营养、骨科/脊柱外科、心血管、遗传学等。因此，医疗机构需要加强跨学科合作，形成协同效应，提高诊疗水平。
儿童NMD患者需要全面的社会支持，包括家庭、医疗机构和社会组织等方面。但是在一些地区，这些患儿和家庭可能缺乏足够的资源和支持。社会支持对于儿童NMD的管理也至关重要，包括提供足够的医疗资源、建立患者支持组织以及提高公众教育和认识。此外，家庭和学校需要意识到NMD儿童的特殊需求，并提供适当支持和援助，帮助他们融入社会，提高生活质量。
儿童NMD的治疗需要投入大量的资源，包括人力、物力和财力等方面。但是在一些地区，这些资源分配不均，导致患者和家庭难以得到足够的支持和治疗。
综上，对于儿童NMD的诊疗，需要持续的关注和投入，包括加强基础研究、促进新药研发和推广、提高医疗技术水平等方面。同时，也需要社会各界的共同努力，为儿童NMD患者提供更全面的社会支持，包括提供足够的医疗资源、建立患者支持组织、加强宣传教育等。此外，家庭和学校也需要关注儿童NMD患者的特殊需求，提供适当的支持和帮助，帮助他们融入社会并提高生活质量。我们要重视疾病谱的变化，感染性疾病的病原发生变化，重视医源性NMD，比如化疗药物、抗生素等所致周围神经病，重症患儿的免疫性NMD的诊治仍然具有挑战。总之，儿童NMD的诊疗面临着多方面的挑战和问题，需要各方面的共同努力来加以解决。
所有作者均声明不存在利益冲突
