Gitelman综合征是低钾血症的一种罕见病因，系一种罕见的失盐性肾小管疾病，发病率约为1/40 000^[1]，以低血钾、低血镁、碱中毒为主要临床特征，目前尚无根治方法，一经确诊需终生治疗。虽然本病的治疗方式较为成熟，但当患者合并妊娠时情况又更为复杂，为避免不良妊娠结局需要对该病有足够的认识。现将我们收治的1例以桥本甲状腺炎为首发表现的妊娠合并Gitelman综合征患者的诊治经过及预后情况报道如下。

患者　女，34岁，孕16⁺⁶周，因"反复全身乏力4年，加重3 d"于2020年1月13日入院。4年前患者劳累后出现全身乏力，伴双手及面部麻木感，血钾2.33 mmol/L（正常值3.50～5.50 mmol/L），促甲状腺激素（TSH）5.07 mU/L（正常值0.27～4.20 mU/L），抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）2.326 × 10⁵ U/L（正常值<1.15 × 10⁵ U/L），抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）1.058 × 10⁵ U/L（正常值<0.34 × 10⁵ U/L），诊断为桥本甲状腺炎合并亚临床甲状腺减退症、低钾血症，予左甲状腺素钠片（优甲乐）50 μg/d、氯化钾口服液60 ml/d口服，乏力间断出现。4个月前，患者确定妊娠，为维持TSH<2.5 mU/L，左甲状腺素钠片调整为50.0 μg/d（单号日）和87.5 μg/d（双号日）口服。3 d前患者乏力症状加重，伴胸闷、心悸，急查血钾2.52 mmol/L，予静脉滴注氯化钾注射液后复查血钾2.83 mmol/L，为进一步明确病因收治入院。既往无大量吐泻情况及利尿药物使用史，无类似疾病家族史，无高血压和糖尿病病史。血压101/79 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），心率112次/min，呼吸19次/min。甲状腺Ⅰ度肿大，质硬，无压痛；四肢肌力Ⅳ级；心、肺、腹部查体无特殊。甲状腺功能：TSH 4.80 mU/L，甲状腺球蛋白（HTG）0.13 μg/L（正常值3.5～77.0 μg/L），TgAb 6.090 × 10⁵ U/L，TPOAb 1.482 × 10⁵ U/L；血气分析：pH值7.498（正常值7.35～7.45），全血碱剩余4.7 mmol/L（正常值- 3～3 mmol/L），HCO₃^- 28.0 mmol/L（正常值22～27 mmol/L）；抗核抗体、性激素、促肾上腺皮质激素未见异常。血钠133.7 mmol/L（正常值137.0～147.0 mmol/L），血钾2.45 mmol/L，血氯98.1 mmol/L（正常值99.0～110.0 mmol/L），血钙2.14 mmol/L（正常值2.11～2.52 mmol/L），血镁0.40 mmol/L（正常值0.75～1.02 mmol/L）；尿钾176.9 mmol/24 h（正常值40～80 mmol/24 h），尿钙1.08 mmol/24 h（正常值2.5～7.5 mmol/24 h），尿镁7.14 mmol/24 h（正常值3.0～5.0 mmol/24 h）。立位血浆肾素活性>12.00 μg/（L·h）[正常值0.93～6.56 μg/（L·h）]，立位血管紧张素Ⅱ 667.57 ng/L（正常值55.3～115.3 ng/L），立位醛固酮575.4 ng/L（正常值98.0～275.0 ng/L）。口服75 g葡萄糖耐量试验空腹血糖4.22 mmol/L（正常值3.9～5.9 mmol/L），餐后1 h血糖10.18 mmol/L（正常值6.1～10.0 mmol/L），餐后2 h血糖11.63 mmol/L（正常值3.3～7.8 mmol/L），空腹胰岛素8.5 mU/L（正常值1.5～15.0 mU/L），餐后2 h胰岛素139.2 mU/L（正常值3.0～60.0 mU/L）。甲状腺彩超：甲状腺稍大，实质回声减弱不均匀，血供较丰富。妇科彩超：宫内单活胎。双肾及肾上腺彩超、心脏彩超未见明显异常。

经大剂量口服补钾[门冬氨酸钾镁片（潘南金）9片/d、氯化钾口服液80 ml/d]后血钾仍低（<3.0 mmol/L），乏力无缓解。结合患者桥本甲状腺炎病史，妊娠后乏力加重，低血钾难以纠正，考虑患者可能不是单纯的低钾血症，其桥本甲状腺炎病史可能处于甲状腺功能亢进期从而引发甲状腺毒症周期性瘫痪，但目前患者甲状腺激素水平不高，合并低钾低镁的同时存在尿钾排泄增多，综合临床表现和实验室检查结果考虑其顽固性低血钾由罕见疾病Gitelman综合征导致的可能性大。进一步行基因序列检测，结果显示其SLC12A3基因存在3处杂合突变：c.953T>G、c.1196G>A和c.1664C>T（图1），确诊为Gitelman综合征。治疗方案调整为门冬氨酸钾镁注射液静脉持续泵入，加用螺内酯40 mg/d口服，血钾水平有所上升，仍未正常，乏力缓解后改为门冬氨酸钾镁片9片/d、氯化钾缓释片3 g/d、螺内酯20 mg/d口服。出院后于39周顺产一正常女婴，产后2个月复查血钾、血镁基本达标，餐后血糖恢复正常，乏力症状未再出现。

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图1

以桥本甲状腺炎为首发表现的妊娠合并Gitelman综合征患者基因序列检测结果示SLC12A3基因存在3处杂合突变

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注：1A：c.953T>G；1B：c.1196G>A；1C：c.1664C>T

图1

以桥本甲状腺炎为首发表现的妊娠合并Gitelman综合征患者基因序列检测结果示SLC12A3基因存在3处杂合突变

Gitelman综合征又称家族性低钾低镁血症，因编码远曲小管中对噻嗪类利尿剂敏感的钠-氯共转运子的基因SCL12A3突变所致。该病发病率低，约为1/40 000^[1]，合并妊娠临床上更加罕见，孕期所面临的情况也更为复杂，妊娠期孕妇和胎儿对钾和镁的需求量增加，机体通过肾血流量增加、肾小球滤过及肾小管重吸收增加来维持电解质的代谢平衡，但Gitelman综合征患者本身肾小管存在问题，无法有效代偿，加之该阶段钾和镁肾排泄量增多，使得孕期电解质水平发生异常，而持续得不到改善的电解质代谢紊乱易增加流产、羊水过少和胎儿宫内生长受限等风险，对孕妇和胎儿的危害极大，需给予及时有效的治疗^[2,3]。

目前，Gitelman综合征的诊断主要基于临床症状、生化指标异常和基因检测。该病多于青春期或成年早期以肌肉无力、易疲劳、嗜盐、四肢麻木、手足抽搐及夜尿增多等症状起病，但临床症状多无特异性，部分患者甚至长期无症状，常因妊娠、外伤及手术等诱因出现严重电解质代谢紊乱而发现，因此临床诊断则更多依赖于生化指标检测，其典型特征为"五低一高"，即低血钾、低血镁、低血氯、低尿钙、偏低血压以及肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统活性增高^[4]。此外，尿钾和镁排泄增多、代谢性碱中毒、肾脏超声检查正常也支持Gitelman综合征的诊断。但最终需要经基因检测确诊，本例患者基因检测结果显示其SLC12A3基因3处杂合突变，其中c.1664C>T突变为已明确报道过的Gitelman综合征致病性变异^[5]，c.1196G>A突变为罕见变异，而c.953T>G突变的报道更罕见。

临床上Gitelman综合征应与Bartter综合征及其他引起低钾血症的疾病鉴别^[4]。Bartter综合征与Gitelman综合征在临床表现上比较相似，但多在儿童期发病，少有低血镁及低尿钙，突变的基因也有所不同。导致低钾血症的原因有很多^[6]，如钾摄入不足、胃肠道丢失，多有明确病史可以鉴别，且无肾性失钾；长期应用利尿剂的患者也可以出现低血钾，仔细询问病史即可明确诊断；原发性醛固酮增多症主要特征为高血压合并低钾高钠，与本病例血压偏低不符。此外，一些会引起肾小管损害的自身免疫性疾病也可以出现类似Gitelman综合征的表现^[7]，例如本例患者所罹患的桥本甲状腺炎，于甲状腺功能减退期及一过性甲状腺功能亢进期均可表现为全身乏力、软瘫等症状，与Gitelman综合征典型表现类似，容易漏诊，且桥本甲状腺炎可诱发获得性Gitelman综合征，当桥本甲状腺炎患者处于甲状腺功能亢进期时，过高的甲状腺素会加速钾的排泄并促使其向细胞内转移，加重低血钾的程度^[8]，故在患有桥本甲状腺炎合并低血钾的妊娠患者诊治过程中，不仅需要及时完善基因检测来鉴别，还应重视其妊娠期甲状腺功能，将TSH控制在合理范围：妊娠早期0.1～2.5 mU/L，妊娠中期0.2～3.0 mU/L，妊娠晚期0.3～3.0 mU/L，避免严重的不良结局^[9]。

治疗上，Gitelman综合征尚无法彻底治愈，需终生补钾和镁，并配以高盐高钾饮食，当低血钾纠正困难时，口服大量氯化钾或镁有难度时，短期静脉补充是可以选择的方式，此外，还可使用醛固酮受体拮抗剂、肾素-血管紧张素阻滞剂来使血钾和血镁水平分别维持在3.0 mmol/L及0.6 mmol/L以上^[4]。但本例为孕妇，可选择的药物较单纯Gitelman综合征患者少，使用保钾利尿疗法是有争议的。目前有关醛固酮受体拮抗剂在Gitelman综合征孕妇中使用的经验有限，仅见个案报道^[3,10]，均未见明显不良反应，表明在保证孕妇无临床症状发作的情况下，尽量减少口服补钾补镁的剂量，可以加用小剂量螺内酯，来避免持续低血钾、低血镁对孕妇的危害，本例患者给予螺内酯20～40 mg，孕期和产后未见明显的不良反应，可能在妊娠期应用保钾利尿疗法是可行的，但一线治疗方法仍为口服钾镁补充剂，是否可以联用醛固酮拮抗剂等保钾辅助药值得进一步研究。

总的来说，在Gitelman综合征孕妇治疗过程中，一味追求电解质正常化是不可取的，在确保患者安全的情况下，可在孕早期增加补钾剂量，必要时可静脉补充及加用小剂量醛固酮受体拮抗剂，采用稳定并可耐受的治疗方案为宜，维持血钾>3.0 mmol/L、血镁>0.6 mmol/L比较安全有效。此外，当桥本甲状腺炎患者合并难以纠正的低血钾，并伴有高尿钾排泄时要考虑Gitelman综合征的可能，必要时行基因序列检测以确诊，避免漏诊。