汇总分析
有症状颅内动脉狭窄长期转归的汇总分析:支架置入与药物治疗比较
国际脑血管病杂志, 2017,25(7) : 609-614. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4165.2017.07.004
摘要
目的

比较支架治疗与药物治疗有症状颅内动脉狭窄患者的长期转归。

方法

通过PubMed、Cochrane数据库、EMBASE、Google学术检索比较支架治疗与药物治疗有症状颅内动脉狭窄的文献。对支架治疗与药物治疗后1年时卒中复发和复合血管事件风险以及2年复合血管事件风险和临床转归(转归良好定义为改良Rankin量表评分0~2分)进行汇总分析。

结果

6项研究纳入分析,共包括920例有症状脑动脉狭窄患者,支架组458例,药物治疗组为462例,平均年龄61.8岁,男性66%。汇总分析显示,支架组与药物治疗组在1年时卒中复发风险[合并优势比(odds ratio, OR)1.74,95%可信区间(confidence interval, CI)0.95~3.20;P=0.07]和复合血管事件风险(合并OR 1.27,95% CI 0.74~2.16;P=0.39)以及2年时复合血管事件风险(合并OR 1.30,95% CI 0.89~1.89;P=0.17)和临床转归(合并OR 1.37,95% CI 0.32~5.82;P=0.67)方面差异均无统计学意义。

结论

接受支架置入或药物治疗的有症状颅内动脉狭窄患者1年时卒中复发和复合血管事件风险以及2年时复合血管事件风险和临床转归方面无显著性差异。

引用本文: 高竑, 杨华, 向欣. 有症状颅内动脉狭窄长期转归的汇总分析:支架置入与药物治疗比较 [J] . 国际脑血管病杂志, 2017, 25(7) : 609-614. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4165.2017.07.004.
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颅内动脉狭窄主要由动脉粥样硬化导致,在狭窄动脉供血区常发生缺血性卒中或短暂脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA),临床上分为有症状和无症状2类[1],前者发生卒中的风险显著高于后者[2]。颅内动脉狭窄是缺血性卒中的重要病因之一,高危人群包括非洲裔、亚裔和西班牙裔美国人,其中以亚裔尤为突出[3]。在中国人群中,有33%~50%的卒中和50%以上的TIA患者存在颅内动脉狭窄[4]。近年来,卒中已成为中国人口死亡的主要因素,而颅内动脉狭窄是缺血性卒中以及卒中复发的重要原因[5]。在药物治疗方面,有症状颅内动脉狭窄目前以双抗治疗为主,但其效果饱受争议[6,7]。近年来,随着神经介入技术的快速发展,支架置入术在治疗颅内动脉狭窄方面取得了重大进展,但同时也带来了一些并发症[8,9]。本研究通过汇总分析支架置入术和药物治疗对颅内动脉狭窄患者1年卒中复发率、1年和2年复合事件发生率以及神经功能转归的影响,系统评价颅内动脉狭窄患者选择的治疗方式和转归,以指导临床治疗方案的选择。

1 材料和方法
1.1 检索策略

计算机检索PubMed、Cochrane、EMBASE、Google学术数据库。检索日期为各大数据库建库至2017年3月,英文关键词包括:"intracranial atherosclerotic stenosis" and "stent" and "medical therapy" 。检索策略遵循Cochrane系统评价手册5.1.2,采用主题词与自由词相结合的方式,并手工追查已纳入文献的参考文献,以获取以上检索未发现的相关信息。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准:(1)有症状颅内动脉狭窄患者药物与支架置入治疗的随机对照试验、前瞻性研究和回顾性研究;(2)研究报告为设计优秀(其证据质量为高质量或中质量)的原始文献且全文发表;(3)原始文献包含足够的信息量。排除标准:(1)数据描述不清无法利用;(2)重复发表;(3)低质量研究(其证据质量为低质量或极低质量);(4)平均随访时间不足12个月;(5)队列研究、信件、评论、社论、病例报告、个人通信以及未提供定量结果的研究。

1.3 数据提取

数据由2名作者(高竑、向欣)独立提取。如有分歧,咨询第3名作者(杨华)。提取人群特征(每组受试者的数量、年龄和性别)和研究设计等数据。

1.4 质量评估

对以下7个方面进行质量评估:随机序列产生、分配隐藏、对研究者和受试者施盲、转归的盲法评价、转归数据的完整性、选择性报告研究结果及其他来源。质量评估由2名作者(高竑、向欣)进行独立审查,如果不能达成共识,则征求第3名作者(杨华)的意见。

1.5 统计学分析

主要转归指标为1年卒中复发和复合血管事件风险,次要转归指标为2年复合血管事件风险和临床转归(改良Rankin量表评分0~2分定义为转归良好)。采用RenMan 5.1.2软件进行汇总分析。计数资料采用相对危险度(relative risk, RR)或优势比(odds ratio, OR)分析统计,显著性水准设为α=0.05,取95%可信区间(confidence interval, CI)[10]。采用I2对异质分析性进行定量分析。采用随机效应模型对各试验进行评估分析。

2 结果
2.1 入组研究的基本特征

总共检索到原始文献221篇,支架置入与积极药物治疗预防颅内动脉狭窄患者复发性卒中比较(Stenting vs. Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis, SAMMPRIS)研究[11,12]分别在2011年和2014年有过2次报道,选择最近的报道(2014年)进行分析,通过浏览摘要筛选得到40项可能符合条件的研究(图1)。通过全文浏览进一步排除了34项研究,最终6项研究[11,13,14,15,16,17]被纳入汇总分析(表1),总共包括920例有症状颅内动脉狭窄患者,支架置入组458例,药物治疗组462例,平均年龄61.8岁,男性66%。

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表1

纳入研究的基本特征

表1

纳入研究的基本特征

研究(发表年份)总例数分组(例)平均年龄(岁)男性(%)平均狭窄程度1年卒中复发(%)1年复合血管事件(%)2年内卒中复发(%)2年复合血管事件(%)2年时mRS评分0~2分(%)
SAMMPRIS[12](2014)451支架组:22461.056.780%21.922.823.324.1未报道
  药物组:22759.563.981%15.017.617.219.5未报道
VAST[13](2015)115支架组:576573.7>50%8.712.31319未报道
  药物组:586674.1>50%6.910.3711未报道
VISSIT[14](2015)111支架组:5861.870.778.9%34.536.2未报道未报道75.9
  药物组:5361.860.480.4%9.415.1未报道未报道88.7
Mohammadian等[15](2012)63支架组:3467.958.881.7%2.92.9未报道未报道93.9
  药物组:2970.362.177.1%020.7未报道未报道63.0
Miao等[16](2012)66支架组:3253.471.983.9%21.9未报道未报道未报道未报道
  药物组:3449.273.585.0%17.6未报道未报道未报道未报道
Tang等[17](2011)114支架组:5366.183.077.1%17.020.8未报道22.650.8
  药物组:6166.983.679.7%19.723.0未报道24.650.9

VAST:椎动脉支架置入试验;VISSIT:Vitesse颅内动脉支架置入治疗缺血性卒中研究;SAMMPRIS:支架置入与积极药物治疗预防颅内动脉狭窄患者的复发性卒中比较

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图1
文献检索、筛选、纳入和排除流程图
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图1
文献检索、筛选、纳入和排除流程图
2.2 主要转归指标

在5项研究中,支架置入或药物治疗患者1年卒中复发风险方面存在轻度异质性(I2=41%,P=0.15),2种治疗方式1年卒中复发风险差异无统计学意义(合并OR 1.74,95% CI 0.95~3.20;P=0.07)(图2)。在6项研究中,支架置入或药物治疗1年复合血管事件风险存在中度异质性(I2=45%,P=0.10),2种治疗方式1年复合血管事件风险差异无统计学意义(合并OR 1.27,95% CI 0.74~2.16;P=0.39)(图3)。

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图2
有症状颅内动脉狭窄支架置入与药物治疗组1年卒中复发风险的森林图
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VAST:椎动脉支架置入试验;VISSIT:Vitesse颅内动脉支架置入治疗缺血性卒中研究;SAMMPRIS:支架置入与积极药物治疗预防颅内动脉狭窄患者复发性卒中比较

图2
有症状颅内动脉狭窄支架置入与药物治疗组1年卒中复发风险的森林图
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图3
有症状颅内动脉狭窄支架置入与药物治疗组1年复合血管事件风险的森林图
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VAST:椎动脉支架置入试验;VISSIT:Vitesse颅内动脉支架置入治疗缺血性卒中研究;SAMMPRIS:支架置入与积极药物治疗预防颅内动脉狭窄患者复发性卒中比较

图3
有症状颅内动脉狭窄支架置入与药物治疗组1年复合血管事件风险的森林图
2.3 次要转归指标

在3项研究中,支架置入或药物治疗在2年复合血管事件风险方面无异质性(I2=0%,P=0.49),2种治疗方式2年复合血管事件风险差异无统计学意义(合并OR 1.30,95% CI 0.89~1.89;P=0.17)(图4)。在3项研究中,支架置入或药物治疗的临床转归存在显著异质性(I2=81%,P=0.005),2种治疗方式的临床转归差异无统计学意义(合并OR 1.37,95% CI 0.32~5.82;P=0.67)(图5)。

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图4
有症状颅内动脉狭窄支架置入与药物治疗组2年复合血管事件风险的森林图
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VAST:椎动脉支架置入试验;VISSIT:Vitesse颅内动脉支架置入治疗缺血性卒中研究;SAMMPRIS:支架置入与积极药物治疗预防颅内动脉狭窄患者复发性卒中比较

图4
有症状颅内动脉狭窄支架置入与药物治疗组2年复合血管事件风险的森林图
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图5
有症状颅内动脉狭窄支架置入与药物治疗组临床转归情况的森林图
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VAST:椎动脉支架置入试验;VISSIT:Vitesse颅内动脉支架置入治疗缺血性卒中研究;SAMMPRIS:支架置入与积极药物治疗预防颅内动脉狭窄患者复发性卒中比较

图5
有症状颅内动脉狭窄支架置入与药物治疗组临床转归情况的森林图
2.4 偏倚分析

6项研究的偏倚风险见图6。纳入研究质量总体较高,偏倚风险总结图见图7

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图6
偏倚风险图
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VAST:椎动脉支架置入试验;VISSIT:Vitesse颅内动脉支架置入治疗缺血性卒中研究;SAMMPRIS:支架置入与积极药物治疗预防颅内动脉狭窄患者复发性卒中比较

图6
偏倚风险图
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图7
偏倚风险总结图
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图7
偏倚风险总结图
3 讨论

本汇总分析结果表明,有症状颅内动脉狭窄患者接受支架置入与药物治疗后1年卒中复发和复合血管事件风险以及2年复合血管事件风险和临床转归均无显著性差异。理论上,支架置入能增加狭窄颅内动脉的血流量,在治疗颅内动脉狭窄方面应比保守治疗更有利于脑组织获得血供[18]。早期的相关研究,尤其是将Wingspan®支架系统引入临床实践后,Schnaudigel等[19]对31项研究进行的汇总分析得出结论,认为血管成形和支架置入术的初始疗效显著。然而,SAMMPRIS试验应用Wingspan支架对颅内动脉狭窄进行血运重建,阶段性分析显示其卒中和死亡风险过高而提前停止。Lutsep等[20]对SAMMPRIS试验进一步分析后得出了与本研究结果相似的结论,即支架置入与药物治疗对颅内动脉狭窄患者无显著性差异,对Wingspan支架的安全性难以评估。相反,Al Hasan和Murugan[21]认为支架置入治疗颅内动脉狭窄的风险要高于药物治疗。尽管有不成功的支架置入治疗试验,但本汇总分析表明支架置入组的治疗效果并不比药物治疗组逊色。随着神经血管介入医生治疗水平的提高以及介入装置的不断改进,相信支架置入比药物治疗更能满足未来的医疗需求[22]。与此同时,应进一步探讨如何选择真正适合接受血管内治疗的患者人群,以及如何降低并发症和支架内再狭窄的发生率。最近完成的一些介入治疗试验表明,支架置入术的围手术期蛛网膜下腔出血和再灌注出血风险较高[23],其中可能存在高危卒中患者,例如既往有颅内出血史。因此,中国血管成形和支架置入术治疗有症状颅内动脉重度狭窄(China Angioplasty and Stenting for Symptomatic Intracranial Severe Stenosis, CASSISS)试验正在试图克服以往研究的缺陷,从而能更加准确地评估支架置入术治疗有症状颅内动脉狭窄的有效性和安全性[24]

虽然药物干预是治疗颅内动脉狭窄的基础,但对于多次反复卒中患者,支架置入相对药物治疗可能更为积极。而且,有越来越多的支架材料和设计问世并应用于临床[25],例如球囊支架、洗脱支架等。本汇总分析中SAMMPRIS试验的样本量所占比例较高,有可能导致结果偏倚[26]。卒中复发风险和临床转归可能与患者的个体情况相关,例如年龄、吸烟、血脂异常、糖尿病、心房颤动、载脂蛋白、血流动力学参数和颅内动脉狭窄部位等,这些特定危险因素可能会导致不同研究之间出现异质性[27,28]。不同研究中支架置入后对血压的控制也可能存在差异。此外,各项研究中不同支架类型的使用以及介入治疗医生的水平和经验也会对研究结果产生影响[29]。以上因素的分析具有重要临床意义,可能有助于临床医生评估个体化转归并最大限度地提高支架置入治疗的安全性。本研究最大的局限性在于纳入研究的数据有限,无法准确评估如何提高支架置入治疗颅内动脉狭窄的疗效[30]。所有问题均表明,未来需要大样本前瞻性研究对不同类型的支架及不同类型的治疗方式进行比较,同时也需要对支架置入的成本效益和不同治疗方式的花费进行分析。

本汇总分析评估了支架置入与药物治疗颅内动脉狭窄患者的远期转归,结果显示2种治疗方式在有症状颅内动脉狭窄患者1年卒中复发和复合血管事件风险以及2年复合血管事件风险和临床转归方面均差异无统计学意义。虽然未发现支架置入相对于药物在有症状颅内动脉狭窄患者的远期转归方面的优势,但在汇总分析中纳入的研究均是针对颅内动脉狭窄整体患者,无法验证支架治疗有利于某些患者群体,也无法对不同的支架类型进行比较分析。

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