评价单纯药物治疗与支架置入术治疗有症状颅内动脉狭窄(symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis, sICAS)的疗效和安全性，为临床实践提供最佳证据。
计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、CNKI和万方数据库，纳入药物治疗与支架置入术治疗sICAS有效性和安全性的随机对照试验，采用RevMan 5.3软件进行汇总分析。
共纳入6项随机对照试验和782例患者。汇总分析结果显示，支架组卒中或死亡[优势比(odds ratio, OR)1.61，95%可信区间(confidence interval, CI)0.89～2.91；P＝0.12]以及1年内致死性卒中(OR 1.60，95% CI 0.96～2.67；P＝0.07)风险与药物组均无显著性差异。支架组有症状脑出血(OR 9.51，95% CI 2.89～31.29；P<0.01)以及任何卒中或死亡(OR 2.15，95% CI 1.21～3.82；P<0.01)风险均显著高于药物组。亚组分析显示，支架组30 d内任何卒中或死亡风险显著高于药物组(OR 2.94，95% CI 1.55～5.60；P<0.01)，而1年(OR 1.90，95% CI 0.50～7.61；P＝0.35)和2年(OR 1.38，95% CI 0.91～2.08；P＝0.13)内任何卒中或死亡风险则无显著性差异；支架组30 d内(OR 10.15，95% CI 1.92～53.64；P<0.01)和1年内(OR 8.80，95% CI 1.60～48.25；P＝0.01)有症状脑出血风险均显著高于药物组。
支架组有症状脑出血以及任何卒中或死亡风险均显著高于药物组，因此不推荐sICAS患者首选支架治疗。不过，对于正规药物治疗无效以及支架置入治疗可能获益更大的患者仍可考虑支架置入治疗。
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颅内动脉狭窄(intracranial arterial stenosis, ICAS)是缺血性卒中发病与复发的重要原因，其狭窄程度每增高10%，发生缺血性脑血管病的风险就增高26%[1]。ICAS患者各种原因所致年卒中风险为3.6%～13%[2]，有症状颅内动脉粥样硬化性狭窄(symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis, sICAS)是由于动脉粥样硬化导致的颅内动脉狭窄，并在狭窄动脉供血区域发生过缺血性卒中或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA)，其卒中患病率和复发率更高[3,4]，尤其是血管狭窄在70%以上和新近有症状的患[5]。因此，积极有效干预ICAS对于降低卒中、卒中复发和死亡风险具有重要的意义。
华法林－阿司匹林治疗有症状颅内动脉狭窄(Warfarin-Aspirin for Symptomatic Intracranial Disease, WASID)试验显示，无论给予抗血小板或抗凝治疗，重度sICAS患者(狭窄程度70%～99%)2年内同侧卒中累计复发率仍高达25%[6]，且长期应用此类药物会增高颅内出血风险。颅内支架置入术作为药物治疗的补充手段，虽然短期效果良好，但大样本长期随访研究提示再狭窄和卒中发生率均较高[7]，因此长期效果证据仍然不足。有关支架置入或药物治疗sICAS孰优孰劣目前尚无定论。由于缺乏多中心前瞻性随机试验，能从这些研究报告中得出的结论非常有限，但这些数据为颅内支架置入的后续研究评估提供了依据。虽然近期有少量有关ICAS支架置入治疗的系统评价[8,9]，但仍缺乏远期随访结果，数据不够全面。因此，我们检索了已发表的随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)，对单纯药物治疗与支架置入术治疗sICAS的安全性和有效性进行了系统评价和汇总分析。
计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、CNKI和万方数据库，检索单纯药物治疗与支架置入治疗sICAS疗效和安全性的RCTs，检索时限均从建库截至2017年1月。英文检索策略："intracranial AND stenosis"AND"stent"AND"randomized controlled"。中文检索策略："颅内＋狭窄"＋"支架"＋"随机对照"。
研究类型为比较单纯药物与支架置入治疗sICAS有效性和安全性的RCT，发表语言为英文或中文。研究对象为根据数字减影血管造影确诊的ICAS患者，血管狭窄程度≥50%[10]，颅内动脉包括颈内动脉颅内段、大脑中动脉、椎动脉和基底动脉。干预措施为支架组采用药物＋支架置入治疗，药物组只单纯使用药物治疗。转归指标包括：(1)再狭窄引起的卒中或死亡；(2)任何卒中或死亡；(3)有症状脑出血(symptomatic intracerebral hemorrhage, sICH)；(4)1年内发生的致死性卒中。
(1)研究设计不是RCT；(2)支架用于急性期缺血性卒中治疗的研究；(3)单纯报道球囊扩张或球囊扩张支架或其他自膨式支架血管内治疗的文献；(4)单独的支架治疗合并标准药物治疗或单用药物治疗；(5)总病例数<10例；(6)无上述转归指标或原始数据不充分并经索取无果；(7)重复发表或仅有摘要而无全文的文献。
由2名评价员(卜国森、王晓蓓)独立进行文献筛选、纳入研究的方法学质量评价、数据提取并进行交叉核对，如遇分歧则经与由第3名评价员(蔡坚)协商解决，缺乏的资料尽量与原作者联系索取。
按照Cochrane系统评价员手册5.1.6[11]的质量评价标准评价纳入RCT的方法学质量：采用何种随机分配方法、是否进行分配隐藏、有无采用盲法评价、有无数据偏倚、是否选择性报告结果及其他偏倚。各条目评价结果按"是" (低偏倚风险)、"不清楚"及"否" (高偏倚风险)表示。
采用Cochrane协作网RevMan 5.3软件[12]进行汇总分析。计量资料采用标准化均数差(standardized mean difference, SMD)、计数资料采用相对危险度(relative risk, RR)作为疗效分析统计量，二分类变量采用优势比(odds ratio, OR)及其95%可信区间(confidence interval, CI)表示。采用χ2检验分析各纳入研究结果间的异质性，具有统计学同质性时(P>0.1，I2<50%)采用固定效应模型进行汇总分析；如存在统计学异质性(P<0.1，I2>50%)，分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析，若2个组之间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，采用随机效应模型进行汇总分析。当异质性源于低质量研究时，进行敏感性分析。如2组间异质性过大或无法找寻数据来源，采用描述性分析。若试验过程中有退出和(或)失访病例，则按意向处理原则分析。
初步检出相关文献996篇，其中英文520篇，中文476篇。去除重复发表的256篇文献，得到文献740篇。通过阅读文题、摘要和全文，按纳入标准去除非相关研究和非RCT的临床研究、综述、新闻、评论、通讯等，最终共纳入6项RCT[13,14,15,16,17,18]，其中5篇为英文文献，1篇为中文文献，共782例患者。文献检索流程及结果见图1。纳入研究的基本特征见表1。
RCT：随机对照试验
纳入文献的基本特征
纳入文献的基本特征
| 纳入文献 | 分组 | n | 男性(%) | 年龄(岁， ±s) | 高血压(%) | 高脂血症(%) | 糖尿病(%) | 冠心病(%) | 吸烟(%) | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 从不 | 既往 | 当前 | |||||||||
| Chimowitz等 | 支架组 | 224 | 56.7 | 61.0±10.7 | 89.7 | 86.6 | 47.3 | 21.0 | 40.4 | 35.4 | 24.2 |
| 2011[13] | 药物组 | 227 | 63.9 | 59.5±11.8 | 89.4 | 89.4 | 45.4 | 26.0 | 34.4 | 35.2 | 30.4 |
| Miao等 | 支架组 | 31 | 70.4 | 53.4±13.6 | 54.3 | — | — | — | 57.1 | ||
| 2012[14] | 药物组 | 39 | 49.2±9.3 | ||||||||
| 高红华等 | 支架组 | 16 | 79.4 | 55.1±10.7 | 58.8 | — | 23.5 | 26.5 | — | 52.9 | — |
| 2013[15] | 药物组 | 18 | |||||||||
| Derdeyn等 | 支架组 | 224 | 56.7 | 61.0±10.7 | 89.7 | 86.6 | 47.3 | 21.0 | 40.4 | 35.4 | 24.2 |
| 2014[16] | 药物组 | 227 | 63.9 | 59.5±11.8 | 89.4 | 89.4 | 45.4 | 26.0 | 34.4 | 35.2 | 30.4 |
| Comper等 | 支架组 | 57 | 74.0 | 65 (58～72) | 70.0 | 88.0 | 12.0 | 30.0 | — | 16.0 | — |
| 2015[17] | 药物组 | 58 | 74.0 | 66 (58～72) | 66.0 | 90.0 | 21.0 | 28.0 | — | 16.0 | |
| Zaidat等 | 支架组 | 59 | 70.7 | 61.8±12.3 | 84.5 | 50.0 | 43.1 | 17.2 | 43.1 | 37.9 | 19.0 |
| 2015[18] | 药物组 | 53 | 60.4 | 61.8±12.8 | 81.1 | 60.4 | 37.7 | 22.6 | 45.3 | 32.1 | 22.6 |
| 纳入文献 | 分组 | 症状(%) | 前循环缺血(%) | 后循环缺血(%) | 狭窄定义 | 随访时间 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 卒中 | 短暂性脑缺血发作 | ||||||
| Chimowitz等 | 支架组 | 63.4 | 36.6 | 61.2 | 38.9 | ≥70% | 2年 |
| 2011[13] | 药物组 | 67.0 | 33.0 | 67.9 | 32.2 | ||
| Miao等 | 支架组 | — | — | 100.0 | 0 | ≥70% | (9.9±3.9)个月 |
| 2012[14] | 药物组 | — | — | (9.7±4.4)个月 | |||
| 高红华等 | 支架组 | 65 | 35 | 100.0 | 0 | ≥70% | 1年 |
| 2013[15] | 药物组 | ||||||
| Derdeyn等 | 支架组 | 63.4 | 36.6 | 61.2 | 38.9 | ≥70% | 32.4个月 |
| 2014[16] | 药物组 | 67.0 | 33.0 | 67.9 | 32.2 | ||
| Comper等 | 支架组 | — | — | 0 | 100.0 | ≥50% | 3年 |
| 2015[17] | 药物组 | — | — | 0 | 100.0 | ||
| Zaidat等 | 支架组 | 62.1 | 41.4 | — | — | ≥70% | 1年 |
| 2015[18] | 药物组 | 64.2 | 41.5 | — | — | ||
表2对各项RCT的方法学质量评价进行了总结。
5项RCTs[13,14,15,16,17](n＝889)报告了药物治疗与支架置入治疗sICAS后出现有症状再狭窄引起的卒中或死亡。随机效应模型分析显示，2组卒中或死亡发生率相近，其差异无统计学意义(OR 1.61，95% CI 0.89～2.91；P＝0.12)。按照随访时间进行的亚组分析显示，30 d内(Z＝1.86，P＝0.06)和1年内(Z＝0.72，P＝0.47)卒中或死亡发生率均无统计学差异，与上述结果一致(图2)。
5项RCTs[13,17,18](n＝806)报告了药物治疗与支架置入治疗sICAS后任何卒中或死亡。随机效应模型分析显示，支架组任何卒中或死亡发生率显著高于药物组(OR 2.15，95% CI 1.21～3.82；P<0.01)。按照随访时间进行的亚组分析显示，支架组30 d内任何卒中或死亡发生率显著高于药物组(Z＝3.30，P<0.01)，但1年内(Z＝0.94，P＝0.35)和2年内(Z＝1.53，P＝0.13)的任何卒中或死亡发生率相近(图3)。
sICAS是指由于动脉粥样硬化导致的颅内动脉狭窄，并在狭窄动脉供血区域发生缺血性卒中或TIA的情况，不仅发生率高，且复发率亦高[3,4]。伴有重度狭窄的卒中或TIA的患者尤其如此，其1年卒中复发率高达23%[19]。目前，对该患者人群的二级预防措施主要包括药物治疗和支架置入治疗。WASID试验表明，在接受抗栓治疗的情况下，重度sICAS(狭窄程度≥70%)患者2年内同侧卒中累计复发率高达25%。因此，研究者建议这些患者应成为未来RCT比较药物治疗和支架置入治疗疗效的目标人群[6]。2005年，美国食品药品管理局批准Wingspan支架系统用于药物无效的ICAS。近年来，颅内动脉支架置入术的临床应用越来越普及。2011年，支架置入术和积极药物管理预防颅内动脉狭窄卒中复发(Stenting and Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis, SAMMPRIS)试验[13]表明，无论是近期还是远期随访结果，均显示强化药物治疗组优于支架置入治疗组，致使学者们重新审视颅内支架置入治疗的有效性和安全性。2014年美国心脏协会/美国卒中协会发布的卒中和TIA二级预防指南[20]也明确指出，对于颅内大动脉重度狭窄(70%～99%)导致的卒中或TIA患者，不推荐使用Wingspan支架系统进行支架置入术作为初始治疗方法，即使对于卒中或TIA发病时正在接受抗栓药治疗的患者亦如此。此后，全球多个国家进行了一系列有关Wingspan支架的安全性研究。
应用支架置入治疗ICAS在技术上是可行的，但重度狭窄患者在支架置入术后靶病变关联性缺血性卒中的复发风险是否较高，尤其是支架置入治疗的近远期效果及其与单纯药物治疗的对照等仍不明确，目前还缺乏更多的依据支持。尽管目前有一些关于sICAS支架置入治疗的报道，但多为单中心小样本回顾性研究。因此，我们针对sICAS支架置入治疗进行了系统评价，试图明确支架置入治疗相对于单纯药物治疗的有效性和安全性。
通过检索文献，本汇总分析总纳入6项比较支架置入治疗与单纯药物治疗sICAS的有效性和安全性的RCTs。结果显示，支架组有症状再狭窄引起的卒中或死亡发生率以及1年内致死性卒中发生率与药物组无显著性差异，但sICH发生率以及任何卒中或死亡发生率均显著高于药物组。亚组分析表明，支架组30 d内任何卒中或死亡发生率显著高于药物组，但1年内和2年内任何卒中或死亡发生率无显著性差异；支架组30 d内和1年内sICH发生率均显著高于支架组。
SAMMPRIS试验[16]、椎动脉支架置入术试验(Vertebral Artery Stenting Trial, VAST)[17]和Vitesse颅内支架治疗缺血性卒中研究(Vitesse Intracranial Stent Study for Ischemic Stroke Therapy, VISSIT)[18]均为近年来质量高、样本大的RCTs，具有明确的纳入和排除标准，支架组和药物组的病例数大致相等，在性别、年龄、高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、吸烟以及预后相关因素方面都保证了基线均衡，在一定程度上减少了偏倚。
本汇总分析结果表明，支架组30 d内不良事件发生率高于药物组，而1年和2年不良事件发生率相近，提示支架组不良事件多发生于围手术期，与SAMMPRIS研究的结论一致；2种治疗方式的中远期风险和获益相似，但SAMMPRIS研究在平均随访32.4个月后提示药物组有效性优于支架组。SAMMPRIS试验病例选择的不合理以及手术医生的准入偏低是导致围手术期并发症风险较高的部分原因[8]。鉴于SAMMPRIS研究本身的诸多缺陷，指南对"强化内科治疗无效的卒中或TIA患者"接受Wingspan支架或其他支架置入治疗给予"值得继续研究"的期待。本研究也支持指南"不推荐Wingspan支架作为初始治疗方法"的观点。
本汇总分析中部分文献随机和盲法处理不明确，大多数研究为单中心或少数中心，部分研究缺乏远期疗效分析且失访率高，从而削弱了本汇总分析中对远期有效性和安全性评价的证据强度。此外，操作者的手术经验非常重要，目前已有学者考虑到SAMMPRIS试验的术者经验问题[8]。此次分析的纳入标准相对较宽，纳入研究对ICAS的诊断不一，ICAS的发生部位也未统一，这可能会影响分析的结果。目前正在针对ICAS进行的RCTs多达9项[21,22,23,24,25,26,27,28]，它们有望对卒中预防的最佳策略提供更多证据。今后的RCTs应注意以下几点：(1)尽可能使用盲法并详细描述随机方法；(2)选择能准确反映研究内容的指标，详细并规范地报道结果数据，对文献进行严格质量评价以减少偏倚；(3)尽可能选用具有统一标准的数据，降低异质性；(4)加强介入治疗术者操作技能的培训和指导，提高术者熟练程度。(5)对支架置入治疗ICAS的远期疗效研究应扩大样本进行大样本多中心研究，详尽记录长期随访结果以利于进一步评估其远期疗效。
综上所述，虽然支架置入治疗sICAS是一种有效的方法，但近期复发和围手术期风险相对较高，其安全性尚无定论，仍需设计更好的RCTs结果进一步做出评价。在目前情况下，仍不推荐支架置入术作为sICAS患者的初始治疗方法，但对于正规药物治疗无效以及严格术前评估显示支架置入治疗可能获益更大的患者仍可考虑，且主张在经验丰富的卒中中心开展。
