胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)是一类少见的胰腺囊性肿瘤，起源于胰腺主胰管或分支胰管，能够分泌黏液，是胰腺导管腺癌的一种癌前病变^[1,2]。组织学上，根据IPMN是否发生浸润，可分为非浸润性癌(良性腺瘤、交界性肿瘤及原位癌)和浸润性癌；根据肿瘤细胞的组织形态学及表面黏蛋白免疫组织化学检测特点，IPMN可以分为4种亚型：胃型、肠型、胰胆管型、嗜酸细胞型^[2,3,4,5]。笔者结合既往文献及团队实践经验，分析组织病理学分型在胰腺IPMN中的临床意义，旨在提高外科医师对胰腺IPMN不同组织病理学类型的认识。

IPMN中胃型IPMN大部分呈息肉样生长，形成短小乳头，通常囊壁上可见幽门腺体样结构，而上皮细胞类似胃小凹上皮细胞，细胞核位于基底，细胞异型性较小。胃型IPMN黏蛋白5AC及黏蛋白6表达呈阳性，而黏蛋白1及黏蛋白2表达呈阴性。典型的肠型IPMN呈绒毛状生长方式，细胞呈高柱状，假复层排列，细胞质呈嗜碱性，而细胞顶端表达黏蛋白。肠型IPMN黏蛋白2及黏蛋白5AC表达呈阳性。胰胆管型IPMN乳头纤细，呈现复杂的分支样，上皮细胞呈立方状，核圆形，染色质增粗，有小核仁，细胞内黏液不明显。胰胆管型IPMN黏蛋白1及黏蛋白5AC表达呈阳性。嗜酸型IPMN组织学表现为立方上皮细胞组成的复杂囊内乳头状结构，细胞质呈嗜酸性，细胞核显著异型。嗜酸型IPMN黏蛋白1及黏蛋白5AC表达呈阳性。

GNAS基因也称G蛋白α亚单位基因，是一类原癌基因，属于G蛋白亚单位基因家族成员之一。GNAS基因定位于人染色体20q13.3，基因全长71 456 bp，由13个外显子和12个内含子组成，cDNA序列全长1 929 bp，编码395个氨基酸组成Gsα蛋白，是刺激性鸟苷酸结合蛋白的活性亚单位。GNAS基因发生突变，Gsα蛋白活性被激活，α亚基从β、γ亚基复合物中解离出来，与三磷酸鸟苷结合呈现持续活化状态，失去对二磷酸鸟苷的调节，从而激活环腺苷酸环化酶信号通路及相应的靶基因造成细胞不可控制的增殖及恶变^[6,7]。2011年Wu等^[8]采用新一代基因测序技术针对IPMN发病相关信号通路进行测序，其研究结果显示：近2/3的IPMN中GNAS基因201外显子发生突变；然而在其他胰腺囊性肿瘤及胰腺导管腺癌中未发现该基因突变。这提示GNAS基因突变可能是IPMN的特异性。2013年Molin等^[9]对GNAS基因突变与IPMN的临床病理特征关系进行研究，其结果显示：64%的IPMN中GNAS基因突变活化，然而该基因突变与人口学特征、肿瘤部位、累及胰管类型、肿瘤大小、不典型增生级别、癌变以及总体生存时间无关。根据组织病理学分型分层分析发现：100%的肠型IPMN存在GNAS基因突变，51%的胃型IPMN存在GNAS基因突变，71%的胰胆管型IPMN存在GNAS基因突变，嗜酸细胞型IPMN无GNAS基因突变。2015年Hosoda等^[10]分析胰腺肿瘤中GNAS基因突变情况，其结果显示：64%的胰腺IPMN以及37%的IPMN相关腺癌中存在GNAS基因突变；然而在胰腺导管腺癌(1%)、胰腺上皮内瘤变(3%)、黏液性囊腺瘤(0/10)、神经内分泌肿瘤(0/52)、腺泡细胞肿瘤(0/16)、浆液性囊腺瘤(0/14)及实性假乳头状瘤(0/14)中鲜有GNAS基因突变。进一步研究发现：与重度异型IPMN比较，GNAS基因突变更多见于轻至中度异型的IPMN[分别为76%(25/33)、80%(8/10)及46%(22/48)]。GNAS基因突变与组织病理学分型关系显示：该基因突变多见于肠型IPMN(78%，21/27)，其次为胃型IPMN(62%，34/55)。该结果与Molin等^[9]的研究结果相似；而胰胆管型IPMN及嗜酸细胞型IPMN未见GNAS基因突变，胰胆管型IPMN结果与Molin等^[9]的研究不符。这可能因为Hosoda等^[10]的研究中胰胆管型IPMN均为重度异型。

IPMN通常被认为是胰腺导管腺癌的癌前病变，良性胰腺IPMN预后良好，然而IPMN一旦发生恶变，预后与传统胰腺导管腺癌一样差。既往针对胰腺IPMN诊断与治疗规范制订了多个共识，包括仙台共识、福冈共识、维罗纳共识等^[5,11,12,13]。其中针对胰腺IPMN恶变的预测因素包括：影像学类型(主胰管型、分支胰管型及混合型)、囊肿大小、主胰管直径以及囊壁结节。但针对IPMN组织病理学类型临床意义仍然存在争议。

2013年Distler等^[14]回顾性分析103例IPMN组织病理学类型与临床病理特征及预后关系。该103例IPMN患者中，胰胆管型41例(40%)，肠型45例(44%)，胃型13例(12%)，嗜酸细胞型4例(4%)。其研究结果显示：胰胆管型IPMN最容易发展为侵袭性癌(90.2%，37/41)，且为管样腺癌；肠型仅55.6%(25/45)发展成为侵袭性癌(胶样癌)；胃型恶变率最低(30.8%，管样腺癌)。在该研究中所有的胃型IPMN为分支胰管型。预后分析结果显示：组织病理学分型与总体IPMN预后密切相关；胰胆管型IPMN 5年生存率最低(35.6%)，肠型IPMN 5年生存率最高(86.8%)，胃型、嗜酸细胞型5年生存率分别为75.0%、70.0%。在侵袭性IPMN中，多因素分析结果显示：组织病理学分型(即胰胆管型IPMN)是不良预后的独立危险因素。2013年Kang等^[15]回顾性分析213例IPMN患者组织病理学类型与临床病理特征及预后关系，其中135例(63.4%)为胃型IPMN，38例(17.8%)为肠型，38例(17.8%)为胰胆管型，2例(0.9%)为嗜酸细胞型。Kang等^[15]的研究结果显示：组织病理学类型与影像学分型、上皮异型程度以及T分期密切相关。胃型或胰胆管型IPMN主要来源于分支胰管，而肠型IPMN主要来源于主胰管型或混合型。213例IPMN患者总体生存分析结果显示：5年总体生存率与组织病理学分型无关。Kang等^[15]进一步分层分析59例侵袭性IPMN患者生存情况，其结果显示：胃型IPMN 5年生存率最低(15.4%)，而肠型及胰胆管型5年生存率分别为68.0%及68.5%。既往的研究结果显示：管样腺癌IPMN预后明显差于胶样癌IPMN^[16]。Kang等^[15]的研究结果显示：胃型IPMN均发展为管样腺癌，而62.5%的肠型IPMN发展为胶样癌，2例嗜酸细胞型IPMN发展为嗜酸细胞癌，因此，可以预见胃型IPMN一旦发生恶变，其预后显著差于肠型IPMN；且胃型侵袭性IPMN较肠型、胰胆管型及嗜酸细胞型更多见中到低分化腺癌及神经侵犯。胃型侵袭性IPMN更容易复发，且胰腺疾病相关病死率显著高于其他类型IPMN。侵袭性IPMN的预后多因素分析结果显示：组织病理学分型与预后相关性处于边界相关(P＝0.05)；组织病理学分型与预后无相关性，而T分期及淋巴结分期与预后显著相关。日本Yamada等^[17]关于IPMN组织病理学分型与临床病理特征及预后关系的研究中纳入169例IPMN患者，其中胃型123例，肠型42例，胰胆管型3例，嗜酸细胞型1例。该研究中胃型IPMN患者比例与2013年Kang等^[15]的研究类似。Yamada等^[17]的研究结果显示：胃型IPMN主要来源于分支胰管，而肠型IPMN主要来源于主胰管。由于肠型IPMN主要来源于主胰管，因此，术前胰腺炎比例显著高于胃型IPMN。既往研究结果显示：胃型IPMN一旦发生恶变，主要转化为管样腺癌，而肠型IPMN主要转化为胶样癌。在Yamada等^[17]的研究中管样腺癌中胃型有36例，肠型仅4例；而12例胶样癌均为肠型IPMN。Yamada等^[17]分析恶性IPMN中组织病理学分型与预后关系，其研究结果显示：胃型IPMN患者5年生存率显著低于肠型IPMN患者(52.7%比89.7%，P<0.05)。该结果可能与胃型IPMN恶变主要转化为管样腺癌相关。笔者单位分析121例IPMN患者组织病理学分型与预后及临床病理特征的关系，其中胃型IPMN 56例，肠型IPMN 35例，胰胆管型IPMN 29例，嗜酸细胞型IPMN 1例。其研究结果显示：胃型IPMN主要来源于分支胰管，胰胆管型IPMN主要来源于主胰管，肠型IPMN在主胰管及分子胰管中分布相当。胃型IPMN及肠型IPMN较少发展为浸润性癌，胰胆管型IPMN易发展为浸润性癌。胃型及胰胆管型IPMN一旦发生恶变，更容易转化为管样腺癌，肠型IPMN一旦发生恶变，转化为管样腺癌比例也较高。在预后方面，浸润性IPMN预后与组织病理学分型无关，主要原因可能是肠型IPMN有很高比例转化为管样腺癌^[18]。

上述多项研究中，组织病理学分型与IPMN预后关系不一致，其主要原因可能在于各个研究中4种类型的IPMN分布比例不一致；但是总体可以发现，胃型IPMN主要来源于分支胰管，且胃型IPMN较少发生恶变，然而其一旦发生恶变，主要转化为管样腺癌，预后急剧下降。目前针对主胰管型IPMN手术规范已有指南推荐，分支胰管中绝大多数为胃型IPMN，一般不发生恶变，但是一旦发生恶变，预后极差，因此，针对此类IPMN仍是诊断与治疗的难点。Hara等^[19]术前采用ERCP采集胰液进行细胞学分析，不联合黏蛋白染色，单纯胰液细胞学分析组织病理学诊断准确度可达到42%，而联合黏蛋白染色准确度可以提高至89%。其中针对肠型IPMN的灵敏度、特异度及总体准确度分别达到86%、100%及94%，因此，针对分支胰管型IPMN术前可以采用胰液细胞学联合黏蛋白染色区分胃型IPMN及其他类型IPMN；胃型IPMN较少发生恶变。因此，可以减少不必要的手术；但需要提醒的是，对于胰液细胞学诊断为胃型IPMN仍需要密切随访，有恶性转变的提示时，需要尽早手术治疗。

IPMN是一种胰腺囊性肿瘤，具有一定的恶变倾向。随着影像学的发展，越来越多的胰腺IPMN通过CT或MRI检查明确诊断。目前关于胰腺IPMN的诊断及手术时机的选择仍然是该病诊断与治疗的难点，尤其是分支胰管型。组织病理学分型虽然与胰腺IPMN预后关系仍存在争议，但是总体来说分支胰管型IPMN主要为胃型，且胃型IPMN较少发生恶变，而此类IPMN一旦发生恶变，预后极差。因此，笔者认为：术前及术后胰腺IPMN组织病理学分型对于临床工作仍有重要的意义；术前胰液细胞学诊断为胃型IPMN需要密切随访，而术后诊断为胃型浸润性IPMN患者需要积极综合治疗，改善预后。