
随着现代影像学技术的进步及人民群众健康体检意识的提高,胰腺囊性肿瘤(PCN)的检出率显著上升。PCN整体预后较好,且手术技术的进步及多学科诊断与治疗的普及显著提升了该病的诊断与治疗水平。虽然国内外已有多个关于PCN的临床指南发布,但其鉴别诊断、手术指征把握、手术方式选择、患者随访等仍存在诸多争议。各级医疗中心的诊断与治疗水平亦存在明显差异,这给PCN的规范化诊断与治疗带来挑战。笔者根据PCN最新临床指南与临床研究进展,从疾病诊断、治疗和随访等方面总结不同指南之间存在的争议,旨在进一步提升该病的规范化诊断与治疗水平。
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胰腺囊性肿瘤(pancreatic cystic neoplasm,PCN)是由胰腺上皮和(或)间质组成的以囊性病变为特征的胰腺肿瘤。流行病学统计结果显示:PCN发病率为2%~49%,在年龄>70岁人群中PCN发病率可达10%[1,2,3]。近年来,国内外相继发布多个PCN相关临床指南,在一定程度上规范了PCN的诊断与治疗。然而,不同PCN临床指南各有侧重及不足,在其诊断、治疗及随访等方面仍存在争议。此外,PCN多为良性,手术风险较大,手术指征难以把握。因此,需加强临床医师对PCN的认识,合理诊断,谨慎把握手术指征,严格随访,才能使患者利益最大化。
PCN分类目前仍沿用第4版消化系统肿瘤WHO分类标准,可分为黏液性PCN与非黏液性PCN。黏液性PCN主要包括黏液性囊性肿瘤(mucinous cystic neoplasm,MCN)与导管内乳头状黏液性肿瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm,IPMN);非黏液性PCN主要包括浆液性囊腺瘤(serous cystic neoplasm,SCN)和实性假乳头状瘤(solid pseudopa-pillary neoplasm,SPN)。此外,少部分胰腺实性肿瘤如神经内分泌肿瘤亦可呈囊性表现。2019年6月,第5版消化系统肿瘤WHO分类将MCN及IPMN的病理学分级由第4版消化系统肿瘤WHO分类中的低、中、高分化修改为低、高分化[4]。第5版消化系统肿瘤WHO分类根据IPMN不同基因组组成及形态特征,还将导管内嗜酸性乳头状肿瘤和导管内管状乳头状肿瘤与IPMN单独区分[4]。因此,PCN是分类复杂,病种繁多的一大类疾病。
2015年中华医学会外科学分会胰腺外科学组发布《胰腺囊性疾病诊治指南(2015)》,同年美国胃肠病学会发布了无症状PCN诊断与治疗指南[5,6]。2017年,国际胰腺病学会针对2012年版福冈指南发布修订版,主要提出IPMN诊断、治疗及随访的新标准[7]。2018年欧洲胰腺囊性肿瘤研究小组发布欧洲PCN循证医学指南,较为全面地总结PCN诊断、治疗及随访等问题[8]。同年美国胃肠病学院发布胰腺囊性疾病诊断与治疗指南,对诊断及随访标准制订较为完善,但对手术指征的讨论不够深入[9]。2019年世界胃肠病学会发布胰腺囊性疾病诊断与治疗指南[10]。虽然现有临床指南较多,但各指南之间仍存在一定争议,需要临床医师根据个体情况进行选择性参考。
多数PCN患者临床症状不明显,常为健康体检偶然发现。CT、MRI或MRCP检查是最常用的无创影像学检查方法,囊壁钙化、壁结节、囊内分隔、胰管扩张等典型形态学改变不仅可区分PCN的类别,还能有效预测PCN的恶性程度。
2018年欧洲PCN循证医学指南及美国胃肠病学院指南均提出:MRI或MRCP检查是诊断PCN的最佳方法[8,9]。MRI或MRCP检查在评估肿瘤与胰管关系、显示强化壁结节及囊内分隔等方面均优于CT检查,尤其对分支胰管型IPMN显示效果较好,其鉴别PCN准确度可达40%~95%[8]。高分辨率CT检查在显示肿瘤钙化、区分PCN与假性囊肿、判断肿瘤与血管关系及远处转移等方面优于MRI或MRCP检查,且操作简便。2019年世界胃肠病学会指南推荐:若资源条件受限,建议优先行CT检查[10]。然而,韩国一项回顾性研究结果显示:CT与MRI检查诊断壁结节强化≥5 mm时,强烈提示恶性肿瘤可能,但高分辨率CT与MRI检查对于恶性IPMN的诊断特异度及准确度比较,差异均无统计学意义[11]。
PET-CT检查对于PCN良恶性的鉴别诊断仍存在争议。法国一项前瞻性多中心研究结果显示:PET-CT检查与CT、MRI或MRCP检查鉴别IPMN良恶性的灵敏度及特异度比较,差异均无统计学意义[12]。现有国内外指南均未推荐将PET-CT检查作为PCN的常规检查手段。笔者建议:对于单一影像学检查难以明确的PCN,应采用多种影像学检查互为补充,充分发挥联合诊断优势。
EUS检查是PCN重要的有创检查方法之一,其测量IPMN分隔厚度及壁结节的准确度高于CT检查,并可通过细针穿刺活组织检查(fine needle aspiration,FNA)获取病理学诊断[13]。2018年欧洲PCN循证医学指南指出:当CT或MRI检查难以明确PCN良恶性时,可行EUS-FNA检查。而对于已通过影像学检查明确或有手术指征的胰腺囊性肿瘤患者则不宜行EUS-FNA检查[8]。欧洲胃肠内镜学会建议:对于肿瘤直径>1 cm或存在梗阻性黄疸、壁结节强化、主胰管扩张等危险因素的PCN患者,推荐行囊液生化分析及细胞学检查明确肿瘤性质[14]。虽然EUS-FNA检查有助于鉴别肿瘤类型,但其只在常规影像学检查无法明确时采用,不作为常规检查项目。
共聚焦激光显微内镜是将显微成像与内镜整合在一起的新型技术,可通过显微内镜对PCN微观形态进行实时观察[15,16]。有研究结果显示:共聚焦激光显微内镜检查在PCN诊断中的应用前景良好,准确度可达71%~94%[15]。但目前其临床应用仍然较少,各指南并未常规推荐。
实验室检查主要包括囊液分析,是通过细胞学检查、生化分析、肿瘤标志物检测、基因测序等方法提高诊断的准确性。细胞学检查特异度高,但灵敏度低,即使在脱落细胞中未检出恶性肿瘤细胞,也不可能完全排除恶性。囊液淀粉酶检测用于鉴别黏液性与非黏液性PCN,在IPMN及MCN中囊液淀粉酶可显著提升,但通常需要与假性囊肿鉴别。CEA是目前PCN鉴别诊断最常用的肿瘤标志物。2017年福冈指南修订版及2018年欧洲PCN循证医学指南建议:CEA临界值为192 μg/L时可较好鉴别黏液性与非黏液性PCN[7,8]。而另一项Meta分析结果显示:CEA临界值为20 μg/L时,鉴别黏液性与非黏液性PCN的灵敏度可达91%,特异度可达93%[17]。此外,Kras基因突变是胰腺癌中最常见的突变,其诊断黏液性PCN的灵敏度>90%。目前尚无可靠的生物标志物能明确鉴别PCN良恶性,但探索新的标志物已成为研究热点。如Das-1单克隆抗体可较为准确地区分高危险度PCN,有研究结果显示:其诊断高危险度PCN的灵敏度为88%,特异度为99%,准确度可达95%,未来应用前景良好[18]。
PCN普遍预后较好,其治疗目前仍以手术为主。但PCN手术并发症发生率高,且存在一定手术死亡率。因此,充分衡量手术的风险与获益,谨慎把握手术指征是胰腺外科医师的一大挑战。目前,国内外指南对PCN手术指征的界定仍存在较大争议。
SCN恶变率极低,各指南均建议随访观察,当肿瘤出现压迫症状或难以明确诊断、怀疑恶性倾向较大时,可选择手术切除。我国《胰腺囊性疾病诊治指南(2015)》建议将肿瘤直径>6 cm作为SCN手术指征之一[5]。2018年欧洲循证医学指南建议:肿瘤大小不应作为手术绝对指征,如果SCN诊断明确且无临床症状,可进行长期随访观察[8]。
MCN手术指征仍存在争议。我国《胰腺囊性疾病诊治指南》建议诊断明确的MCN均应手术切除[5]。然而,有研究结果显示:肿瘤直径<4 cm、无明显症状、CA19-9正常、无壁结节等危险因素的MCN恶变率仅为0.03%,可随访观察[19]。2018年欧洲循证医学指南推荐:对于肿瘤直径<4 cm、无壁结节等危险因素的MCN,密切随访观察是安全的[8]。
SPN恶性程度较低,且包膜完整,早期手术切除治愈率较高。95%的患者行手术切除后能彻底治愈,但依旧存在少数复发甚至转移,即便如此,多数患者仍可再次手术切除。国内外指南推荐:SPN均应行手术治疗[5,8]。
IPMN的手术指征目前仍存在较大争议。对于主胰管型及混合型IPMN,目前国内外指南均建议行手术切除[7,8]。2017年福冈指南修订版指出:当主胰管型IPMN出现主胰管扩张>10 mm、黄疸、影像学检查证实有壁结节等征象时应积极行手术切除[7]。然而,韩国一项多中心回顾性研究结果显示:对于无壁结节强化、主胰管呈节段性扩张、主胰管扩张<10 mm的主胰管型与混合型IPMN发展为高级别异型增生概率仅为3.8%,可进行密切随访观察。对于分支型IPMN的手术指征选择,国内外指南根据危险因素不同,制订的标准各不相同[20]。2018年欧洲循证医学指南根据肿瘤生长速度、壁结节强化、细胞学检查结果、CA19-9指标等提出手术切除的绝对指征与相对指征。2017年福冈指南修订版则提出高危因素及担忧特征,根据主胰管增宽、壁结节强化、肿瘤大小、生长速度、CA19-9指标等方面对其生物学行为进行详细而系统的分层。对于具有≥1个高危因素或≥1个担忧特征,合并有壁结节≥5 mm或可疑的主胰管扩张或细胞学检查可疑阳性患者,应行手术治疗。然而,韩国一项回顾性研究结果显示:2017年福冈指南修订版纳入的部分担忧特征,如"肿瘤直径≥3 cm、囊壁增厚强化,肿瘤生长速度(直径)>5 mm/2年"并不能有效预测恶性IPMN[11]。我国《胰腺囊性疾病诊治指南(2015)》推荐:对于直径<3 cm的分支胰管型IPMN可随访观察,而存在壁结节、主胰管扩张>10 mm、细胞学检查阳性、肿瘤生长≥2 mm/年等高危因素时应积极行手术治疗[5]。
综上,各指南对PCN尤其是MCN、IPMN的手术指征选择仍存在较大争议。笔者建议:外科医师应掌握个体化原则,综合考虑患者病情、一般状况及心理预期,谨慎把握手术指征。
根据肿瘤位置与累及范围,PCN手术方式可选择胰十二指肠切除术、胰体尾切除术、胰腺肿瘤剜除术、全胰腺切除术等。对于SCN及SPN这类良性及低度恶性肿瘤可适当保留胰腺组织,无须施行严格的淋巴结清扫;而对于恶性程度较高、未明确诊断的肿瘤,应严格施行根治性肿瘤切除术。
由于PCN预后较好,笔者建议:对于肿瘤较小、无恶变倾向、病灶局限的PCN可施行保留胰腺组织及功能的肿瘤切除术,如肿瘤剜除术。但需要注意的是,此类手术能够增加术后胰瘘等并发症发生率,需充分衡量利弊,术后密切监测,警惕相关并发症发生。
针对无需手术治疗的部分SCN及IPMN患者的随访方案,国内外指南均缺乏客观的临床研究证据。2015年美国胃肠病学会关于无症状PCN诊断与治疗的指南建议:对于随访5年无明显变化的PCN患者可停止随访。此随访方案备受争议。Malleo等[21]的长期随访结果显示:SCN生长速度极其缓慢,平均0.28 cm/年,但随着年龄增长,肿瘤增长速度加快,建议对无症状的SCN患者进行长期随访。对于分支型IPMN,Oyama等[22]的研究结果显示:其5年恶变率为3.3%,15年恶变率可达15.0%。哈佛大学麻省总医院的研究结果显示:分支胰管型IPMN随访时间>10年,其恶变率可达8%[23]。因此,对于分支胰管型IPMN长期随访非常必要。对于无危险因素的IPMN,2018年欧洲循证医学指南建议每6个月随访1次,1年后可减少为每年随访1次,一旦发现有手术指征须立即进行手术[8]。笔者建议:随访方案需考虑肿瘤的生长速度和患者的经济、心理等因素,制订个体化随访计划。
对于SCN与非侵袭性MCN,通常术后无须随访。对于侵袭性MCN,应按照胰腺癌的标准术后规律随访[7]。2018年欧洲循证医学指南推荐:随访时首选MRI或MRCP检查,必要时可联合EUS检查提高诊断准确率[8]。虽然SPN预后较好,但仍然需要警惕复发风险。2018年美国胃肠病学会指南建议SPN患者术后应每年随访1次,至少持续5年。对于侵袭性IPMN,术后应依照胰腺癌随访策略进行随访,而对于非侵袭性IPMN术后随访方案仍存在争议。2018年欧洲循证医学指南建议:高级别不典型增生或主胰管型IPMN,每6个月随访1次,2年后每年1次。低级别不典型增生或肿瘤仍有残余的IPMN,参照非手术IPMN进行随访[6]。2017年福冈指南修订版对于IPMN术后随访的要求更加严格:有胰腺癌家族史、手术切缘阳性、病理学分型非肠型的IPMN,建议每年至少随访2次,而其他类型IPMN每6~12个月随访1次[7]。笔者认为:术后恰当的随访方案有助于及时发现肿瘤复发,保证监测病情的同时可减少患者心理及经济负担,改善患者总体预后。
PCN种类较多,良恶性程度差别较大,虽然目前在诊断、治疗等方面的研究取得较大进步,但各指南在手术指征选择及随访策略方面仍存在较大争议。外科医师应综合比较各指南推荐意见,谨慎把握手术指征,制订个体化治疗方案。此外,PCN的诊断与治疗还需要普通外科、消化内科、影像科、病理科等科室共同参与,发挥多学科诊断与治疗优势。同时,研究者应加强多中心合作,开展高质量临床研究;通过提供高级别的循证医学证据解决PCN诊断与治疗中的争议;进一步更新指南,指导PCN的规范化诊断与治疗。
所有作者均声明不存在利益冲突





















