胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine tumors，pNETs）是一类起源于胰岛且有明显异质性的罕见肿瘤，约占胰腺肿瘤的3%，神经内分泌肿瘤的7%^［1］。pNETs按激素分泌导致的功能状态分为无功能性pNETs和功能性pNETs，临床上70%~80%是无功能性pNETs，而功能性pNETs主要为胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤等。pNETs按照遗传背景可分为散发性pNETs和遗传性神经内分泌肿瘤综合征，其中较常见的有多发性神经内分泌肿瘤Ⅰ型（multiple endocrine neoplasms type 1，MEN1）和林岛综合征。

近几十年来，随着CT和EUS等影像学检查普及，临床医师对该病认识逐渐加深，pNETs发病率和临床诊断与治疗例数逐年增加。精准诊断（肿瘤部位、肿瘤分期和分级）对pNETs治疗至关重要，建议通过多学科团队合作形式制订治疗方案。近年来，通过新型药物研发、开展高水平的临床研究，化疗和分子靶向治疗均有相对成熟的方案，pNETs的全身综合治疗取得长足进步。手术是局部pNETs主要治疗手段，但因此类病例相对罕见和缺乏高质量的前瞻性临床研究，pNETs手术治疗仍缺乏基于高质量循证医学证据支持。目前国内外关于pNETs的外科治疗共识多是基于回顾性研究和专家意见，许多问题仍存在争议，结合国内外文献和临床实践，笔者对无功能性pNETs治疗相关争议进行梳理。

局限的功能性pNETs、肿瘤长径>2 cm或有症状的pNETs，均建议手术切除。无症状、偶然发现的肿瘤长径<2 cm是否行手术切除，存在争议。pNETs的发病率越来越高，临床诊断例数越来越多，但大部分新发病例均为小的无功能性肿瘤。已有研究结果显示：1993―2013年pNETs手术切除例数明显增加，但切除肿瘤的平均长径由4 cm下降为2 cm左右^［2］。由于pNETs病程进展比较缓慢，对小的无功能性pNETs，随访观察也是一项合理选择。Partelli等^［3］采用荟萃分析比较小的无功能性pNETs随访观察和手术切除的远期效果，其结果显示：327例病人中有46例在后期随访中施行手术切除（其中41%因为肿瘤体积增大），但肿瘤长径<2 cm病人没有发生肿瘤远处转移和肿瘤相关死亡。另一项多中心研究结果显示：肿瘤长径为1.5~2.0 cm的pNETs发生淋巴结转移的风险显著高于肿瘤长径<1.0 cm的肿瘤^［4］。这提示不能忽视小pNETs存在淋巴结转移和远处转移风险。目前临床医师达成共识：对肿瘤长径<1 cm的无功能性pNETs建议随访观察，对肿瘤长径为1~2 cm的pNETs，需全面评估病人年龄、肿瘤部位、合并症和肿瘤分级等因素后制订治疗决策。

手术治疗小pNETs，需要考虑此类手术存在较高手术相关并发症发生风险。胰腺切除术后发生胰瘘与胰腺质地，胰管直径密切相关，而pNETs病人的胰腺质地普遍较软、胰管直径较细，因此，pNETs术后并发症发生率显著高于胰腺癌或慢性胰腺炎。对于pNETs尤其是小pNETs，外科医师在考虑手术切除方案时，需仔细权衡手术风险和随访观察带来的风险/效益比。

其他需要考量的因素还包括病人的年龄和身体状况。一般而言，老年病人的身体状况比较差，可能更多选择随访观察；而年轻病人，考虑长期随访带来的情绪焦虑，反复影像学检查增加社会经济成本等因素，可能更多选择手术治疗。分级为G2和G3的肿瘤更容易发生转移，如能在术前明确肿瘤分级，对治疗方案制订有很大帮助，还可避免依靠肿瘤体积大小选择是否手术切除的不足。

约40%的pNETs病人在初诊时已经合并远处转移，以肝转移为主。Ⅳ期pNETs病人的5年生存率约为60%。因此，为转移性pNETs病人寻找最佳治疗策略有重要临床意义。转移性pNETs的外科治疗方式可归纳为3种：转移灶和原发灶联合切除、仅转移灶切除、仅原发灶切除。在病人身体状况允许的情况下，对分级为G1和G2的病人（尤其是合并Ⅰ型和Ⅱ型肝转移者），行转移灶和原发灶联合切除术已经达成共识。临床实践中，对病人仅行转移灶切除术的情况较少。目前争议主要集中在转移灶无法获得根治性切除或无法有效行减瘤手术的情况下，是否应该切除原发灶。当原发灶导致出血、胆道和消化道梗阻、肿瘤相关压迫症状时，且病人身体状况允许的情况下，笔者建议切除原发灶以改善病人生命质量。

转移性pNETs的手术决策须慎重考虑其风险和获益比。Bertani等^［5］的研究结果显示：pNETs原发灶切除可能延长部分病人的生存时间，原发灶切除组5年生存率为82%；而未切除组为50%，多因素分析结果发现手术切除原发灶、低Ki-67指数、肝脏转移瘤负荷<25%和病人年龄较年轻是影响病人长期生存独立因素。Chawla等^［6］分析美国国家癌症数据库1998―2012年4 038例转移性pNETs病人的临床资料，按手术方式将病人分成转移灶和原发灶联合切除组、单纯转移灶切除组、单纯原发灶切除组、未手术组，4组病人一般资料比较结果显示：3个手术组病人年龄较小，拥有商业医疗保险比例更高；转移灶和原发灶联合切除组、单纯转移灶切除组、单纯原发灶切除组、未手术组病人中位生存时间分别为91.0、51.0、25.2、15.2个月。基于上述研究，笔者认为：选择适当的病人（年轻、肿瘤相对局限、身体状况好、治疗意愿强等），积极手术治疗是合理的。对暂时不适合手术治疗的病人，可以先行非手术治疗（化疗、分子靶向治疗、注射长效生长抑素或者针对肝脏及原发灶的局部治疗），部分病人在经过非手术治疗后，原发灶和（或）转移灶退缩、病人身体状况改善后可获得根治性切除机会。

在胰腺癌的可切除性评估中，按肿瘤与周围主要血管的关系，分为可切除、边界可切除和局部晚期不可切除。对于边界可切除和局部晚期不可切除胰腺癌，目前均建议行新辅助治疗。而pNETs明显侵犯邻近血管符合影像学局部晚期不可切除肿瘤表现时，应采取激进的手术还是先行新辅助治疗降期，国内外指南或共识均没有适合的建议。

新辅助治疗目的是通过联合治疗实现肿瘤的有效降期，为获得根治性切除创造条件。目前没有很好的新辅助化疗或联合治疗方案实现局部晚期pNETs的有效降期，尤其是分级为G1和G2病人。鉴于pNETs对血管的侵犯以推移为主，采取积极的手术切除包括联合静脉切除，可能为病人带来生存获益。Titan等^［7］为99例局部晚期pNETs病人施行手术治疗，其中87%病人联合脏器切除；积极手术切除后，病人5年无瘤生存率为61%，总体生存率达到71%。

淋巴结转移是评估pNETs肿瘤复发和生存的重要指标，但pNETs手术时是否均需行淋巴结清扫，仍有争议。尽管pNETs有相对惰性的生物学行为，但是其仍存在区域淋巴结转移的风险，尤其是肿瘤长径>2 cm时。因此，大部分国内外专家共识和指南，均推荐对肿瘤长径>2 cm的pNETs行区域淋巴结清扫。北美神经内分泌肿瘤学会（NANETS）制订的共识推荐对规则性胰腺切除术病人行区域淋巴结清扫；对肿瘤剜除术等保留脏器功能手术的病人，应对可疑淋巴结取样进行活组织病理学检查。

笼统判定pNETs手术中淋巴结清扫的意义并不严谨，笔者认为有必要按照肿瘤分期和分级深入研究。Conrad等^［8］通过对美国国立癌症研究所监测流行病学和结果数据库（SEER）的数据进行分析，其结果显示：对N1期淋巴结清扫可以使T3~4期病人获益，但并不能使T1~2期病人获益。这提示淋巴结清扫对肿瘤长径<4 cm的病人可能不重要。

保留脏器功能的胰腺切除术，如肿瘤剜除术或节段胰腺切除术，可以降低远期内外分泌功能不足的风险，提高病人生命质量。但这类手术存在增加围术期并发症发生率的潜在风险，且远期肿瘤学效果不确定。一项荟萃分析研究结果显示：保留脏器功能的胰腺切除术手术时间缩短、术中出血量减少、住院时间缩短，但术后胰瘘等并发症发生率增加^［9］。Weilin等^［10］倾向评分匹配研究结果显示：在专业胰腺外科中心，肿瘤长径<2 cm的pNETs施行肿瘤剜除术和规则性胰腺切除术病人，围术期并发症发生率无明显增加，远期局部复发率和总体生存比较，差异无统计学意义。这说明对肿瘤长径<2 cm的pNETs，保留脏器功能的胰腺切除术不影响肿瘤学效果。推荐在专业胰腺外科中心施行保留脏器功能的胰腺切除术。

部分遗传性神经内分泌肿瘤综合征病人合并胰腺病灶，最常见为MEN1。这类胰腺病灶中分为功能性和无功能性。部分病人为多发病灶，此时通过多种影像学检查手段确定功能性病灶非常重要，对功能性病灶给予手术切除；应避免切除无功能性病灶，尽可能保留胰腺的内外分泌功能。胰岛素瘤建议行肿瘤剜除术或局部切除术，无需附加淋巴结清扫；对其他类型的功能性肿瘤，如胃泌素瘤、胰高血糖素瘤等，因其具有相对不良的生物学行为，需施行规则性胰腺切除术。

多数遗传性神经内分泌肿瘤综合征病人合并无功能性肿瘤。对这类肿瘤处理的基本原则与散发性无功能性pNETs类似，但手术指征相对较宽。这类病人通常在胰腺内存在多个病灶，且这部分胰腺病灶的生物学行为相对较好，不加区分地施行全胰腺切除术或者胰腺次全切除术，会影响胰腺内外分泌功能，最终影响病人生命质量。当病人存在多发病灶时，可选择先切除较大病灶，随访观察较小病灶。

综上，笔者认为：pNETs的手术治疗需要考虑多方面因素，“度”的掌握非常重要，应综合权衡病人手术的获益和风险。需仔细分析肿瘤位置（胰头部还是胰体尾部），分级（G1、G2、G3），分期（局限性、转移性），遗传性还是散发性，功能状态，病人的年龄和体力状况。临床应经过多学科团队认真评估，做出基于循证医学证据的治疗决策，切实造福病人。