食管胃结合部定义为食管胃交界线上下2 cm以内的区域。肿瘤病灶中心位于该部位，无论其组织学类型均称为食管胃结合部癌。食管胃结合部癌尚无标准手术方式和综合治疗指南。笔者结合文献，介绍日本食管胃结合部癌流行病学、诊断、淋巴结清扫、消化道重建、内镜治疗、围术期治疗的现状与成果，以期为外科同道提供理论依据和经验借鉴。
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日本在胃癌诊断与治疗领域具有丰富的临床经验，早在1902年即开展胃癌手术。以往以幽门侧为病灶中心的胃体中下部癌发病率较高，但近年来食管胃结合部（esophagogastric junction，EGJ）癌，即病灶位于食管肌层和胃肌层边界的恶性肿瘤发病率呈上升趋势。EGJ癌位于胸部和腹部的交界处，可通过胸腔入路行纵隔淋巴结清扫术，也可通过腹腔经食管裂孔行手术治疗。笔者结合文献，介绍日本EGJ癌的诊断与治疗现状与成果。
近年，日本关于EGJ癌的发病情况和手术治疗报道逐渐增多。在欧洲国家或美国，自1980年以来食管腺癌的研究报道呈上升趋势［1, 2］。然而有研究结果显示：虽然食管腺癌的发病率呈上升趋势，但胃癌的发病率明显降低，而EGJ癌的发病率保持不变［3］。在日本，没有开展针对EGJ癌的全国性统计工作。日本国立癌症中心统计分析1962—2005年全国胃癌临床数据，其研究结果显示：1962—1965年的胃癌数据中，EGJ癌的占比仅为2.3%，2001—2005年的胃癌数据中，EGJ癌的占比增加至10.0%，其中Siewert Ⅱ型EGJ癌的增幅最高［4］。目前，日本国家临床数据库（NCD）已针对EGJ癌开展全国性病例登记工作，这对准确统计日本EGJ癌的手术数量具有重要意义［5］。
日本第11版食管癌处理规约中，将EGJ癌定义为病灶中心位于EGJ上下2 cm以内的恶性肿瘤［6, 7］。诊断EGJ癌的标准方法包括：（1）内镜检查。（2）X线上消化道造影检查。（3）组织病理学检查。目前，日本对于EGJ癌的定义遵循欧洲国家和美国的分类方法，对于肿瘤的组织病理学分型没有明确限制，可包含肿瘤病灶中心位于EGJ上下2 cm以内的腹部食管腺癌，又称巴雷特食管腺癌。
日本第11版食管癌处理规约中，以内镜检查标准将食管下部栅状血管末端作为EGJ的位置，当内窥镜检查无法判断栅状血管时，将胃体纵行皱襞靠近口腔末端作为判断EGJ位置的解剖标志［6, 7］。在欧洲国家和美国，多采用胃体纵行皱襞靠近口腔末端作为判断EGJ位置的解剖标志，原因为欧洲国家和美国的反流性食管炎发病率较高，即使病人为长节段巴雷特食管，也难以应用内镜检查观察到栅状血管；此外，欧洲国家和美国巴雷特食管病人发生萎缩性胃炎的程度较低，应用内镜检查容易观察到胃体纵行皱襞［6, 7, 8］。在日本，虽然EGJ癌病人萎缩性胃炎发生率较高，但由于病人的贲门部黏膜普遍较薄，应用内镜检查可容易观察到栅状血管［6, 7］。此外，日本EGJ癌病人中，由于难以观察到胃体纵行皱襞而无法通过胃体纵行皱襞靠近口腔末端判断EGJ位置的占比也较高，特别是对于短节段巴雷特食管，难以通过胃体纵行皱襞进行判断［6, 7］。
EGJ癌的肿瘤细胞可来源于食管鳞状上皮、食管腺上皮、巴雷特食管上皮、贲门周围腺上皮等不同组织，且可表现出不同的生物学行为。对于EGJ癌的外科治疗，确定肿瘤的淋巴结转移范围至关重要。
对于EGJ癌的淋巴结清扫范围，鳞状细胞癌可依据食管癌淋巴结清扫范围行手术治疗［9］。目前对于食管胃结合部腺癌（adenocarcinoma of esophago-gastric junction，AEG）的淋巴结清扫范围，存在较多争议。欧洲国家和美国针对AEG行经右胸腔入路手术治疗时，多数外科医师不清扫上纵隔淋巴结，仅清扫中、下纵隔淋巴结。日本的外科医师行经右胸腔入路手术治疗AEG时，选择行上纵隔淋巴结清扫术的占比较高。
对于AEG手术治疗腹腔淋巴结清扫，目前存在行全胃切除术+清扫胃周第1、2、3、4sa、4sb、4d、5、6组淋巴结，以及行近端胃切除术+清扫胃周第1、2、3、4sa、4sb组淋巴结或消化道重建时仅清扫第1、2、3组淋巴结两种手术方案的选择及争议。此外，对于胰腺上缘淋巴结清扫范围也存在争议。关于上述争议，日本一项联合8家医学机构的多中心回顾性研究结果显示：EGJ癌第1、2、3、7、9、11p组淋巴结转移率较高，而第4sa、4sb、4d、5、6组淋巴结转移率较低［10］。日本胃癌学会和食管学会针对肿瘤长径≤日本胃癌EGJ癌（遵循欧洲国家和美国分类方法）淋巴结转移联合开展的全国性调查研究也得出同样的结果［11］。根据上述研究结果，笔者认为：对于Siewert Ⅱ型EGJ癌或遵循欧洲国家和美国分类方法的EGJ癌，外科手术中无需清扫第4sa、4sb、4d、5、6组淋巴结。日本国立癌症中心回顾性分析2010—2017年68例EGJ癌临床数据，研究结果显示：肿瘤向胃体侧的浸润长度是病人预后的独立影响因素，当肿瘤向胃体侧的浸润长度≥4 cm，第3b组淋巴结转移率显著升高，此时需行全胃切除术［12］。
上述分析EGJ癌淋巴结转移的报道均为回顾性研究，可能存在研究偏移，因此，日本胃癌学会和食管学会联合开展EGJ癌行纵隔淋巴结及主动脉周围淋巴结清扫术临床疗效的多中心、前瞻性研究［13］。该研究纳入病例为病灶中心位于EGJ上下2 cm以内、临床分期≥cT2期的EGJ癌（遵循欧洲国家和美国分类方法）；所有病例进行术前登记，对于肿瘤食管浸润长度<3 cm的腺癌，选择开腹手术并经食管裂孔入路清扫下纵隔第110、111、112组淋巴结；对于其他类型的腺癌和所有鳞状细胞癌，选择经右胸腔入路行开胸开腹手术并清扫上纵隔第105、106 recL、106recR组淋巴结，中纵隔第107、108、109L、109R组淋巴结，下纵隔第110、111、112组淋巴结；主要研究终点为各组淋巴结转移率，次要研究终点为R0切除率、无复发生存时间、总体生存时间、术后并发症、肿瘤复发位置以及淋巴结清扫治疗指数；该研究于2014—2017年共登记371例EGJ癌，最终纳入358例进行统计分析，其研究结果显示：腹腔淋巴结中，第1、2、3、7、9、11p组淋巴结转移率>10%，第8a、19组淋巴结转移率为5%~10%，其他腹腔淋巴结，包括腹主动脉周围第16a2组淋巴结转移率均<5%［13］。基于上述结果，该研究提出：对于EGJ癌，无需行全胃切除术及腹主动脉等大动脉周围的淋巴结清扫术［13］。该研究关于下纵隔淋巴结转移率的分析结果显示：胸腔食管下段周围第110组淋巴结转移率为5%~10%，其他淋巴结转移率均<5%；但是当肿瘤浸润食管长度>2 cm，第110组淋巴结转移率将>10%，此时需清扫下纵隔淋巴结［13］。此外，该研究分析98例鳞状上皮癌或肿瘤浸润食管长度>3 cm腺癌上纵隔和中纵隔淋巴结转移率，结果显示均≤10%，其中，右侧喉返神经旁淋巴结（第106recR组淋巴结）和胸腔中部食管旁淋巴结（第108组淋巴结）转移率为5%~10%；但是当肿瘤浸润食管长度>4 cm，第106recR组淋巴结转移率则>10%，此时需清扫上纵隔和中纵隔淋巴结［13］。基于上述结果，该研究提出：临床分期>cT2期的EGJ癌，需根据肿瘤浸润食管长度选择淋巴结清扫范围［13］。值得注意的是，该研究推荐的淋巴结清扫范围是基于获得的淋巴结转移率，而不是基于淋巴结清扫治疗指数。
笔者认为：该研究长期随访结果公布后，可进一步明确EGJ癌的淋巴结清扫范围。综合上述各项临床研究结果，目前日本EGJ癌的外科手术标准为：肿瘤浸润食管长度≤2 cm，仅行近端胃切除术；肿瘤浸润食管长度>2 cm且≤4 cm，行近端胃切除术+食管下段切除术联合下纵隔淋巴结清扫；肿瘤浸润食管长度>4 cm，可依据食管癌淋巴结清扫范围行手术治疗［14］。此外，肿瘤浸润胃黏膜深度<4 cm，仅需行近端胃切除术，而肿瘤浸润胃黏膜深度≥4 cm，需行全胃切除术［14］。
目前日本的多数临床医师基于降低术后胃食管反流发生率目的，推荐行近端胃切除术病人，选择双通道吻合消化道重建。行双通道吻合消化道重建病人术后需面临两个主要问题：（1）残胃观察困难。由于残胃迷走神经被切断，导致蠕动减慢，若存在食物残渣，将提高内镜检查的难度，对医师技术水平要求很高。（2）胆道系统探查困难：应用内镜探查胰十二指肠乳头和胆道系统时，对医师技术水平要求很高，需使用双球囊内镜以提高成功率。
术后胃酸反流是传统食管残胃吻合消化道重建需面临的主要并发症之一，口服质子泵抑制剂是其常规治疗手段。但是，病人长期口服质子泵抑制剂会增加其经济负担，且质子泵抑制剂会提高假膜性肠炎发病风险。传统食管残胃吻合消化道重建是一种生理性重建方法，利于术后观察残胃和探查胰十二指肠乳头和胆道系统。针对胃食管反流，临床医师提出各种吻合方式以降低其发生率，如食管胃吻合瓣膜成形术、胃底折叠术等［15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23］。目前日本的临床医师行食管残胃吻合消化道重建时主要采用两种吻合方式：（1）双肌瓣吻合。（2）Side overlap吻合［24, 25］。上述两种吻合方式均具有良好的抗反流效果，但对临床医师的手术技术要求较高。笔者认为：建立更为简单的抗反流手术方式是今后的研究方向。
日本第5版胃癌治疗指南、第11版食管癌处理规约中针对EGJ癌分别给予了内镜治疗的适应证和根治判定标准等内容［6, 7，14，26］。目前日本大部分临床医师对于EGJ鳞状细胞癌，按照第11版食管癌处理规约进行治疗［6, 7］。对于AEG的内镜治疗，尚无统一标准。AEG肿瘤细胞可来源于巴雷特食管上皮或胃黏膜上皮。第11版食管癌处理规约中，对于来源于巴雷特食管上皮AEG的内镜治疗，尚未针对肿瘤细胞黏膜下层浸润深度进行亚分类，也没有明确不同类型巴雷特食管腺癌的淋巴结转移率。第5版胃癌治疗指南中，根据肿瘤浸润黏膜下层深度，将浸润深度<500 μm定义为SM1型或T1b1型，将浸润深度≥500 μm定义为SM2型或pT1b2型［14，26］。由于胃癌和食管癌的临床指南中，对于AEG采用不同亚分类标准，因此，很难针对早期AEG内镜治疗制订统一标准。
有研究结果显示：对于AEG的内镜治疗，可参照胃癌临床指南［27］。笔者认为：可按照肿瘤组织分型制订治疗标准。此外，有研究结果显示：与来源于胃黏膜上皮的AEG比较，来源于巴雷特食管上皮的AEG血管浸润率更高［28］。日本关于巴雷特食管发生EGJ癌的报道较少。笔者期待：未来针对早期AEG淋巴结转移开展进一步研究。
目前日本尚无针对EGJ癌的化疗和放疗方案。在欧洲国家，已开展3项针对EGJ癌辅助治疗的随机对照研究。
1.CROSS临床试验：CROSS临床试验针对EGJ腺癌和鳞状细胞癌，比较术前化疗组和单独手术组临床疗效。研究结果显示：术前化疗组和单独手术组病人的5年总体生存率分别为47%和34%，两组病人比较差异有统计学意义（P =0.003）；分层分析结果显示：EGJ腺癌病人选择术前化疗或单独手术治疗对预后无显著影响（P =0.07），EGJ鳞状细胞癌病人选择术前化疗或单独手术治疗对预后有显著影响（P =0.007）［29］。
2.FLOT4临床试验：FLOT4临床试验比较EGJ癌或胃癌行术前和（或）术后化疗的临床疗效。研究结果显示：实验组（5-氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂+多西他赛）病人与对照组（5-氟尿嘧啶+阿霉素+顺铂）病人总体生存情况比较，差异有统计学意义（HR=0.77，95%CI为0.63~0.94）［30］。
3.POET临床试验：POET临床试验针对Siewert Ⅰ~Ⅲ型EGJ癌，比较术前放化疗组和术前化疗组病人的临床疗效。其研究结果显示：两组病人临床疗效比较，差异无统计学意义，且术前放化疗组病人术后住院病死率为10.2%［31］。
根据上述研究结果，目前在欧洲国家，针对EGJ癌的围术期治疗主要有采用卡铂和紫杉醇的术前化疗，采用5-氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂+多西他赛的术前和术后辅助化疗，而术前联合放疗的意义不大。在日本，上述围术期治疗方案未纳入临床指南，针对AEG，目前更多采用胃腺癌围术期治疗标准，针对EGJ鳞状细胞癌，多采用食管鳞状细胞癌围术期治疗标准［32, 33, 34, 35］。根据日本JCOG0405、ACTS-GC、START-2临床试验结果，AEG术前采用替吉奥+顺铂化疗方案治疗，术后采用替吉奥治疗，对于临床分期Ⅲ期胃癌，术后可采用替吉奥+多西他赛治疗［32, 33, 34, 35］。根据日本JCOG9907临床试验结果，对于EGJ鳞状细胞癌，术前采用5-氟尿嘧啶+顺铂治疗［35］。笔者期望：在日本及亚洲其他国家开展仅针对EGJ癌的临床试验，以进一步促进临床治疗策略的制订。
笔者认为：虽然日本在EGJ癌的临床诊断与治疗方面开展了相应的临床研究，但目前的临床证据仍不够充分，针对EGJ癌的治疗方案目前仍在临床探索阶段。针对EGJ癌的淋巴结清扫，需根据临床长期随访数据确定清扫范围和手术方式。早期AEG的淋巴结转移率目前不明确，内镜治疗的适应证需谨慎把握。下纵隔由于其特殊位置和解剖结构，针对淋巴结清扫和消化道重建都具有较高的技术要求，笔者认为：采用达芬奇机器人手术系统可有效解决上述问题［36］。对于EGJ癌的个体化治疗，目前的临床证据显不足。后续开展高质量、多中心、国际合作研究有望促进临床治疗策略的制订。
作者声明不存在利益冲突
