经过40多年发展，肝移植技术已逐步成熟，成为治疗终末期肝病的有效手段。供肝和受者的充分术前评估，受者的术中管理以及术后免疫排斥反应、感染等并发症监测与管理是肝移植围手术期重要内容。随着手术技术的不断发展和成熟、适应证范围的不断拓展，针对围手术期管理及并发症预防与治疗仍需不断探索与优化。笔者分析国内外最新文献，结合临床实践，深入探讨肝移植受者围手术期管理及并发症预防与治疗。
肝移植是治疗终末期肝病的有效手段，主要适应证包括失代偿期肝硬化、中晚期肝衰竭、肝脏肿瘤、先天性代谢性肝病等。自1977年临床上开展首例肝移植以来，经过40多年发展，我国肝移植取得巨大进步，临床上呈专业化和规模化发展态势。中国肝移植注册系统（CLTR）数据结果显示：近5年来，我国每年开展肝移植数量均>5 000例，其中公民逝世后器官捐献占比为82%~89%，成人肝移植占比为79%~86%，儿童肝移植占比为14%~21%；2015年后，肝移植受者术后1、3、5年总体生存率分别为84.60%、76.36%、71.31%［1］。随着技术的发展，肝移植适应证范围不断拓展，围手术期管理的复杂程度与综合程度也不断提升。笔者分析国内外最新文献，结合临床实践，深入探讨肝移植受者围手术期管理及并发症预防与治疗。
目前，我国的移植器官来源主要为公民逝世后捐献，小部分来自亲体间活体捐献。现阶段，供肝数量远不能满足临床需求，因此，研究者不断探索扩大标准供肝。但在临床实践中，扩大标准供肝与移植后原发性移植物无功能、急性肾功能不全以及血管和胆道并发症等密切相关，给移植后并发症管理带来新挑战。
针对扩大标准供肝的临床应用，主要研究内容包括：（1）合适的供者年龄范围（>70岁）。研究结果显示：对于高龄供者，尽量减少供肝的冷保存时间可显著改善受者预后［2］。（2）中度（30%~60%）大泡性脂肪变性供肝的使用：对于年龄<60岁、无糖尿病史、入住ICU时间≤48 h以及肝功能正常供者，严格把握适应证可取得较满意移植效果［3］。（3）HBsAg阳性或HCV抗体阳性供肝的使用：移植后应用免疫球蛋白联合核苷（酸）类似物治疗或直接行抗病毒药物治疗能够有效控制病毒感染［4］。（4）移植后感染：供者来源感染、供者ICU治疗时间以及多药耐药菌的感染均与移植后的感染密切相关［5］。（5）肝移植新手术方式：劈离式肝移植、双供肝移植、辅助式肝移植、多米诺移植、多器官联合移植等，对受者移植后管理提出新要求。
针对亲体间活体捐献，供肝血管胆道结构与体积评估十分重要。2016年国际肝移植协会活体肝移植指南建议：移植物质量与受者体质量比应≥0.8%；术前MRCP检查结合术中胆道造影检查可有效降低受者移植后胆道并发症发生率；供肝血管重建，尤其是行Ⅴ、Ⅷ段肝静脉重建，是保证供肝流出道通畅的重要手段［6］。
终末期肝病病人常合并心肺功能、肾功能不全，肝性脑病，凝血功能障碍，营养不良，多种病原体感染乃至多器官功能衰竭等症状，是影响移植后受者并发症发生率和病死率的主要原因。因此，手术时机的选择，受者器官功能维护、感染预防及营养支持等是移植前评估与管理的重点。
2002年，美国器官共享联合网络（UNOS）将终末期肝病模型评分纳入供肝分配系统，主要用于受者病情评估［7］。此外，欧洲肝病研究学会慢性肝衰竭联盟慢加急性肝衰竭评分也适用于受者预后评估［8］。肝性脑病是影响肝移植后受者延迟恢复的独立危险因素，可应用脑电双频指数动态评估受者神经系统状态，指导术后管理［9］。急性肾损伤或肝肾综合征是终末期肝病病人常见合并症，移植前应用乳果糖联合利福昔明、甘露醇快速静脉滴注，有助于降低受者血氨浓度、改善脑水肿。此外，人工肝脏治疗联合持续性肾脏替代治疗可改善肝移植受者内环境，为等待合适供肝赢得宝贵时间，改善受者预后。
严格的心肺评估是移植前重要内容。受者移植前合并心律失常和冠状动脉疾病是移植后发生心血管并发症的高危因素。加强术前肺部功能锻炼、限制性液体管理、避免快速静脉输注大量血液制品和液体，有利于降低受者心功能不全和ARDS发生率；缩短移植后机械通气时间，可降低肺部感染发生率。
严重肝病病人常合并凝血功能障碍，包括凝血因子、纤维蛋白原和PLT合成减少。移植前补充维生素K，静脉输注血液制品可改善受者凝血功能，应用PLT生成素受体激动剂等促PLT生成药物，有助于改善慢性肝病相关PLT减少症，降低术中和围手术期受者出血风险［10］。
肝移植受者普遍存在慢性营养不良及肠道菌群失调问题。肝脏代谢产物可影响肠道菌群活性和肠道免疫屏障功能，而肠道菌群又参与调控胆汁酸合成和糖、脂代谢过程。肠道菌群-宿主代谢-宿主免疫功能信号轴已被证实在多种肝脏疾病中发挥重要作用［11］。肝移植前联合应用肠内、肠外营养，提供支链氨基酸、ω3脂肪酸、维生素、微量元素以及肠道微生态制剂，可适度改善受者营养状态和肠道菌群平衡，但需注意避免加重肝脏代谢负担或诱发肝性脑病［12, 13］。
随着肝移植相关技术的发展，以前被认为是肝移植绝对禁忌证的受者如严重肺部感染、肺动脉高压［平均肺动脉压>50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）］、低氧血症等，通过肺动脉高压靶向治疗、体外膜肺氧合等支持治疗，已成为相对禁忌证［14］。
肝移植受者术中血流动力学改变较为复杂，并且由于受者术前常合并多种高风险症状，因此，手术麻醉方案需根据受者具体情况个体化制订，在保证麻醉诱导和维持的同时，加强术中器官功能保护。
避免长时间高浓度氧（浓度>80%）吸入、采用肺保护性机械通气策略、在保证有效灌注下维持较低中心静脉压、避免大量静脉输注血液制品是维护受者心肺功能的基础。术前合并心功能不全、高容量状态、血管阻断和开放后血流动力学剧烈变化以及毒性代谢产物积累是影响受者术中发生心力衰竭、肺水肿、严重心律失常等危险因素［15, 16］。在目标导向液体管理前提下，适当补充液体配合血管活性药物以维持受者血流动力学稳定，有利于降低上述并发症的发生率。有研究结果显示：术中持续性肾脏替代治疗对维持受者血流动力学稳定、液体和电解质平衡具有显著效果［17, 18］。
对于肝性脑病和脑水肿受者，可通过术中适当过度通气、避免CO2积累，维持循环稳定及保证脑灌注，以加强大脑保护。发生低钠血症需谨慎处理，术中应严格控制钠离子补充；通过纠正低镁血症、避免发生高血糖症，可防止乳酸生成增加，损伤大脑［19］。
移植后早期重症监护包括移植肝在内的多个重要脏器功能支持与恢复。笔者认为：维护内环境稳定并加强营养支持治疗，可有效提高肝移植受者远期生存率。
在临床实践中，大多数受者移植后循环呼吸较为稳定，应尽早拔除气管插管，必要时对受者行辅助高流量吸氧或无创通气持续氧疗，有助于降低呼吸机相关性肺炎发生率。关于术后早期限制性液体管理，有研究结果显示：适当液体负平衡可显著降低机械通气时间，保护通气功能［20］。对于部分术前合并呼吸衰竭或严重脑病受者，移植后可能需要长期呼吸支持，目前体外膜肺氧合技术正逐步应用于肝移植后早期严重心肺功能不全的治疗，显示出良好临床效果。
目前的研究结果显示：肝移植后急性肾损伤发生率为17%~95%，应用巴利昔单克隆抗体行免疫诱导治疗，并降低麦考酚酸类制剂联合钙调磷酸酶抑制剂用量或延迟应用钙调磷酸酶抑制剂，有助于预防或改善急性肾损伤［21］。移植后早期对受者行持续性肾脏替代治疗，对维持血流动力学稳定、液体和电解质平衡具有良好效果。有研究结果显示：移植后维持受者内环境稳定是降低神经脱髓鞘发生率的重要措施［19，22］。
肝移植后早期（<48 h）开通受者肠内营养支持，并于48~72 h内加强肠内营养支持，为受者提供>80%的估算目标能量，可有效降低病死率、感染发生率和缩短住院时间［23］。随着受者术后逐步耐受肠内营养，笔者建议：应尽快调整营养支持方案，转变为口服营养。及时调整抗菌药物与免疫抑制剂用量，经肠道补充益生菌或应用粪菌移植，有助于重建受者移植后肠道菌群［24, 25］。
术后感染是肝移植受者常见并发症，亦是导致受者早期死亡的首要原因［26］。近年来，耐碳青霉烯类肠杆菌因具有较高致病性和致死率，逐渐受到临床重视。肝移植后感染的主要预防和治疗原则包括：（1）供者和受者术前感染评估并精准治疗。（2）充分引流，清除感染病灶。（3）加强移植后营养支持。（4）保证供肝正常功能基础上，最小化免疫抑制剂用量。
影响供肝术后功能恢复的原因包括：移植物功能延迟恢复、原发性移植肝无功能、免疫排斥反应、胆道血管并发症等。已有的研究结果显示：脂肪变性供肝、小体积供肝、供肝冷热缺血时间较长是移植后供肝功能恢复不全的高危因素［27］。
1.移植物功能延迟恢复、原发性移植肝无功能的治疗：多数情况下，经药物和（或）人工肝脏等治疗可逐步恢复供肝功能。原发性移植肝无功能为移植后早期严重并发症，发生率为0.6%~10.0%，一旦发生通常需行再次紧急肝移植。
2.免疫排斥反应监测与管理：免疫排斥反应是肝移植后不可避免的病理生理过程。根据发生时间和组织病理学特征，免疫排斥反应分为超急性排斥反应、急性排斥反应、慢性排斥反应和移植物抗宿主病。其中，急性排斥反应最为常见，活组织病理学检查是其诊断金标准。针对急性排斥反应，治疗方法包括增加免疫抑制剂用量或联合大剂量激素静脉滴注冲击治疗，必要时可更换免疫抑制剂类型。对于免疫抑制剂联合大剂量激素静脉滴注冲击治疗无效的受者，可应用抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白。发生不可逆转的免疫排斥反应受者，可考虑行再次肝移植。肝移植后超急性排斥反应非常罕见，而慢性排斥反应日益受到临床重视。有研究结果显示：ABO血型不相容肝移植、人类白细胞抗原错配免疫学因素、供肝缺血再灌注损伤及移植后感染等非免疫学因素均可引发移植后慢性排斥反应［28］。
3.胆道并发症监测与管理：胆道并发症是肝移植后常见并发症之一，病理机制复杂、临床处理棘手，严重影响肝移植受者生命质量和远期生存率。胆道并发症主要包括弥漫性胆管狭窄、吻合口狭窄及胆瘘等。胆道并发症的发生与胆道重建技术、肝动脉血流动力学异常、供肝冷热缺血时间较长、急性排斥反应、ABO血型不相容肝移植、巨细胞病毒感染和受者原发疾病等多种因素相关［29］。应用经胆道外引流、ERCP或MRCP可全面检查胆管树形态。根据胆管病变性质和严重程度，对于肝功能损害持续加重的单纯吻合口狭窄和胆瘘受者，首选经ERCP放置胆道内支架改善引流；对于狭窄严重、多次ERCP介入治疗效果不佳受者，可行胆道重建术或胆肠吻合术；对于弥漫性胆管狭窄和缺血性胆道病变受者，行再次肝移植是唯一解决方案。
间充质干细胞具有免疫调节、炎症趋化、组织修复等多种生物学特性［30］。通过建立缺血性胆道病变动物模型，研究者发现：间充质干细胞可促进病变胆管周围新生血管形成与胆管上皮细胞修复，对治疗弥漫性缺血缺氧性胆道并发症具有良好前景［31］。
4.血管并发症监测与管理：肝移植后常见血管并发症包括肝动脉、门静脉、下腔静脉血栓形成或狭窄等，其发生与吻合技术、血管内膜脱离、吻合口扭曲和成角、凝血功能异常等密切相关。ABO血型不相容肝移植是导致弥漫性动脉纤细化的重要因素。移植后7 d内发生血管并发症可导致供肝急性功能异常甚至肝衰竭，行再次肝移植是唯一治疗方案。发生血管并发症的受者，临床表现除肝功能异常外，移植后远期门静脉主干血栓形成可引起腹腔积液和门静脉高压相关上消化道出血。肝移植后发生下腔静脉血栓或狭窄较为少见，常见于吻合口部位。彩色多普勒超声、CT和DSA检查有助于准确判断血管病变性质、部位及程度。随着介入技术不断发展，内支架技术、血管内导管置入溶栓技术等不断应用于临床实践，可避免行再次手术切除血栓或血管重建术［31, 32, 33］。
肝移植后常用免疫抑制剂方案为钙调磷酸酶抑制剂类药物、麦考酚酸类制剂联合激素。有研究结果显示：糖皮质激素可能增加移植后感染、代谢并发症发生风险，以及肝癌复发风险［34］。因此，降低激素用量并于移植后早期撤除使用激素已在临床上形成共识。多数抗体类免疫抑制剂通过与T淋巴细胞相互作用，阻断其活化，可应用于免疫诱导治疗或激素抵抗性急性排斥反应治疗。
CLTR研究结果显示：我国肝癌肝移植后肿瘤5年复发率高达30%［1］。基于雷帕霉素靶蛋白类的免疫抑制剂具有抗肿瘤细胞增殖和抗肿瘤血管生成作用，其与其他分子靶向药物可发挥协同作用，有助于降低肝癌肝移植后肿瘤复发率［35］。
近年来，新型免疫抑制剂FTY720可通过诱导淋巴细胞凋亡，抑制T细胞从胸腺向外周血循环转移，达到免疫抑制效果［36］。2019年美国器官移植大会公布免疫抑制剂新药CD-40。这是一种完全人源性、靶向CD40的单克隆抗体，可调节CD40与CD154共刺激信号途径，阻断CD40信号传导及CD40+细胞激活［37］。上述新型免疫抑制剂的临床应用尚待进一步阐明其分子机理和潜在毒性。
所有作者均声明不存在利益冲突
