胰腺神经内分泌肿瘤（pNENs）是一类高度异质性的消化系统恶性肿瘤，病理学分为分化良好的胰腺神经内分泌瘤（pNETs）和分化差的胰腺神经内分泌癌。pNETs的生物学行为是肿瘤预后和治疗反应的根本决定因素，在此指导下，外科医师需要筛选低危患者开展减瘤术，以及针对根治术后复发转移高危人群施行辅助治疗。针对原发肿瘤长径<2 cm和功能性pNETs 2个特殊亚群，在拟定外科干预策略时需兼顾肿瘤学获益和功能症状控制原则。近年来，下一代测序和类器官技术的进步为揭示pNETs的基因突变背景和微环境特征提供了有效工具。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白、组蛋白修饰、端粒长度调控、DNA损伤修复作为pNETs发生发展的4大核心通路，在推动其个体化精准治疗发展的同时可用于指导新药研发。pNETs的经验性治疗和临床试验研究是矛盾统一体，需要在治疗中总结规律，并在总结中发展学科。笔者查阅相关文献，探讨近年pNENs的相关热点问题，旨在为该病的诊断与治疗提供参考。
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胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNENs）是一类起源于胰岛细胞的少见消化系统异质性肿瘤，占所有胰腺恶性肿瘤的2%~5%，近年来其发病率呈稳步上升趋势［1, 2, 3, 4］。病理学上，pNENs分为分化良好的胰腺神经内分泌瘤（pancreatic neuroendocrine tumors，pNETs）和分化差的胰腺神经内分泌癌（pancreatic neuroendocrine carcinomas，pNECs）。两者虽同属pNENs，然而病理形态学、分子病理学特征、流行病学和临床表现均无明显内在联系，是2个相对独立的病理学类型［5, 6, 7］。相应地，两者的诊断与治疗策略和人群预后也迥然不同。笔者查阅相关文献，主要探讨近年pNENs的相关热点问题，旨在为该病的诊断与治疗提供参考。
肿瘤分级是pNETs最重要的生物学行为评估方法，根据细胞增殖指数Ki-67高低以及核分裂象计数，WHO最新分级系统将pNETs分为3级（G1~G3级），级别越高则患者预后越差［8］。相较于恶性度较高的胰腺导管腺癌和pNECs，pNETs整体呈惰性生长的特征，其恶性度相对较低且远期预后良好［9］。然而即使单一个体，pNETs也表现出显著的异质性特征，包括原发瘤和转移灶间的异质性、不同转移灶间的异质性、甚至同一瘤体内的不同区域也存在异质性，这使得相同治疗手段常出现差异化反应［10］。基因测序技术深入揭示了pNETs的分子特征和发病机制，推动了靶向药物的研发。pNETs整体预后良好主要得益于肿瘤本身相对温和的生物学行为，而并非治疗手段的多样化以及治疗反应的敏感性。然而，由于各地医疗水平存在差异，造成专科医师的诊断与治疗理念及其可利用的治疗手段也各不相同，导致pNETs的治疗可能存在诸多违背循证医学的措施，极大影响疗效。因此，积极推动pNETs诊断与治疗的规范化，加强地区合作交流，合理利用多学科治疗平台，是提高pNETs疗效的关键。
自2018年美国临床肿瘤学会推出“精准医学”的年会主题以来，“精准再精准”成为此后各大肿瘤学会年度讨论的热点。有别于其他瘤种，pNENs有独特的基因突变背景和分子谱特征［6，11］。第二代测序技术和类器官培育技术的完善，为进一步揭示pNENs的核心信号通路以及筛选有效药物靶点提供精准工具［12, 13］。以此为基础，一系列明星靶向药物被发现并用于pNENs的临床治疗，包括生长抑素类似物（somatostatin analogue，SSA）、舒尼替尼、依维莫司、索凡替尼等。可以预见，在未来很长时间内基于pNENs关键信号分子的药物研发将会是推动pNENs精准之路向前发展的基石。理论上，主导pNETs发生、发展4大信号通路的关键基因均可成为药物的靶点且已成为各大研究机构探索的热门领域，即哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、组蛋白修饰、端粒长度调控、DNA损伤修复［12，14, 15］。
然而研究者也应注意到，尽管pNETs有较多临床显效的靶向药物，却从未有研究证实这些药物的靶点是不良预后因素或疗效预测因素。这提示pNETs的靶向药物研发有其自身特征，第二代测序技术寻找突变靶点并对接精准用药的方法未必符合此特殊瘤种。笔者认为：重视pNETs的生物学和病理学特征对指导新型靶向药物研发可能更关键。
无论是针对何种类型的胰腺恶性肿瘤，外科手术仍然是目前唯一可能根治肿瘤的治疗手段［3，6，16］。对于影像学检查为可切除的pNECs，其处理原则同胰腺导管腺癌，即采取手术切除序贯辅助化疗的模式；随着pNECs诊断率升高，其新辅助和转化治疗逐渐受到重视，但该模式的临床获益仍需更多循证医学证据支持。由于大部分pNETs患者就诊时已发生转移，外科手术的地位及其疗效一直是外科界争议的焦点。
1.应用减瘤术的外科策略：外科手术在pNETs治疗中的核心地位日益凸显，除了对可切除肿瘤的根治性切除，手术在pNETs领域应用的主要角色就是减瘤术。有研究结果显示：针对转移性患者，单纯切除原发灶的预后可能比不行手术的患者更好［17, 18］。然而笔者认为：造成此现象的根本原因是pNETs相对惰性的生物学特性，仅G1级和（或）G2级患者可能获益［19］。而对于高增殖活性的pNETs G3级患者，手术干预需十分谨慎。可切除肿瘤应予积极手术，一旦以减瘤为目的手术，除非术前经多点活组织穿刺病理学检查明确肿瘤级别已降为G1级和（或）G2级，否则外科手术不建议作为首选策略。目前虽无相关研究证明pNETs G3级易发生术后早期进展，但是临床上常见肝和骨转移在减瘤术后加速进展的现象，这需引起外科医师高度警惕。另一方面，笔者对只切除原发灶而不处理同时存在肝转移的处理方式持怀疑态度。因为这类姑息手术同时也可能是诱导转移灶进展的激发因素，不利于远期预后［20］。切除原发灶的同时尽最大可能减轻转移灶肿瘤负荷，才是最佳获益方式［19］。因此，若不考虑手术创伤和经济-获益比的因素，肝移植对pNETs单纯肝转移患者可能为一种优选的外科策略［21, 22］。
2.减瘤术的最佳干预时机：减瘤术本质属于姑息手术，其应用条件受到严格限制。既往临床对于减瘤术在pNETs的应用分为2个学术流派：以肿瘤内科医师为代表的保守派和以外科医师为代表的激进派。保守派主张在药物控制不佳、肿瘤进展时考虑外科干预［包含RFA和（或）介入治疗］，而激进派主张在初诊时实施外科干预，即切除原发灶及大部分转移灶，随后再应用药物控制肿瘤发展。经过多年临床实践的总结，尤其得益于多学科治疗的临床实践，两派的观点渐趋靠拢。笔者认为：在药物控制平稳、预计疗效达到平台期且外科评估能够做到减轻肿瘤负荷>90%、且不会造成重大创伤的前提下，无论是胰头部还是胰体尾部肿瘤，均可实施积极的外科减瘤术。对于转移性pNETs，“观察和等待”的治疗原则永不过时，将外科学获益转化为肿瘤学获益是减瘤术的真正内涵［3］。
pNETs的新辅助治疗和转化治疗的立足点是外科学获益的理念，以往较少提及。一方面是基于交界可切除和局部进展期pNETs的诊断率不高，另一方面是由于没有好的转化治疗药物。随着CAPTEM方案（卡培他滨联合替莫唑胺）在G1级和（或）G2级患者中被证实具有明显的缩瘤效果，以及减瘤术的生存获益被不断验证，pNETs的新辅助治疗和转化治疗成为探索热点［23, 24］。与pNETs药物研发周期较长不同，新辅助治疗短期内即可获得临床数据，因此，其成为多数临床研究关注的热点。这个领域争论的焦点并不在于其本身是否使患者获益，而在于如何探索更强的治疗手段以提高转化效率，以及经新辅助治疗和转化治疗后成功施行手术的患者，如何选择术后治疗的问题。基于这类理念，≥2种治疗手段联合的方案被不断尝试，包括CAPTEM方案+SSA、CAPTEM方案+SSA+靶向药物（mTOR抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂类药物）以及在上述方案中再加入干扰素或二甲双胍的联合方案等。首选标准方案的选择还需更多临床证据支持。关于术后治疗，由于临床时常观察到术后患者的肿瘤由高级别降期为低级别，而一旦降级则预后显著变好，但术后治疗是延续术前方案还是根据新的病理学检查结果制订新方案？这个问题可能短期内难有结论，尚需更多的临床研究验证。
对于根治性切除术后的pNETs，当前相关指南均不建议采用辅助治疗，仅推荐定期随访。然而多项国外研究结果显示：部分存在高危因素的患者术后也会发生早期复发转移，显著缩短生存时间［25, 26, 27, 28］。笔者中心查阅近年国内多家医学中心的临床病理资料，也有类似结果［29, 30, 31］。复发转移高危因素包括胰管扩张、肿瘤出血、肿瘤突破包膜、侵犯周围器官和邻近血管、脉管癌栓、神经侵犯、淋巴结阳性、分级为G2级和（或）G3级。还有研究者探索高危患者的精准分子分型，即ARX+PDX1‒亚型和拷贝数变异模型［32, 33］。然而，由于缺乏足够的循证医学证据，相关指南也仅建议具有高危因素的患者采用加强随访的模式以便及时发现复发转移。有研究结果显示：无差别的辅助治疗不能给患者带来获益［34］。笔者团队的实践结果显示：具有高危因素的患者可以从辅助治疗中有限获益［30］。笔者预测：pNETs的辅助治疗未来将会成为治疗选择的一部分，今后的研究热点将是针对高危患者发起前瞻性临床研究，以明确辅助治疗的辅助手段［35］。
肿瘤长径<2 cm pNET手术策略的争议由来已久。虽然相关指南明确推荐：肿瘤长径<2 cm的低级别非功能性pNETs可采用观察随访、不必立即手术的策略，但在临床实践中，患者和医师都持谨慎态度。长期随访的研究结果显示：约50%患者的肿瘤会逐渐长大，甚至发生转移［36］。这说明肿瘤长径<2 cm并不等同其生物学行为是惰性，研究的重点应转向如何将高危亚群患者鉴别出来并采取积极手术的策略。对于选择随访的患者，笔者建议：要进行EUS穿刺检查和68Ga-PET/CT检查以明确肿瘤级别并排除转移［37］。目前可参照的术前高危因素包括胰管扩张、梗阻性黄疸、侵犯周围血管、阻塞性胰腺炎、肿瘤长径>1.5 cm、细胞增殖指数Ki-67≥3%、存在淋巴结转移、嗜铬粒蛋白A升高等［27, 28，30，38, 39, 40］。已有的研究结果显示：第二代测序技术指导下的分子分型有助于鉴别具有肝转移风险的小pNETs亚群患者，特定微小RNA也具有鉴别诊断价值［41, 42］。然而对于遗传性pNETs，如果是多发性内分泌瘤综合征1型患者，则无论是否存在高危因素，均不建议采取积极的外科干预。
依据肿瘤细胞是否分泌相关内分泌激素及产生相应临床症状，pNETs可分为功能性和非功能性两类，两者的肿瘤特征和临床对策不同。虽然功能性pNETs占pNETs的比例<10%，但其处理却更加棘手［6］。>90%的功能性pNETs为胰岛素瘤，造成功能性pNETs的预后整体好于非功能性pNETs的假象；肿瘤一旦发生转移，胰岛素瘤的预后甚至不如非功能性pNETs［43］。其原因为功能性pNETs容易被早期发现。多数功能性pNETs在早期行手术切除，然而术后的复发转移率较高；部分功能性pNETs在发现时即有转移，针对这类转移性功能性pNETs需要采取更加激进的外科对策。基于pNETs天然的异质性特征，术前无法判断病灶是否有功能，因此，鼓励外科医师行减瘤术时尽量使整体肿瘤负荷缩小>90%，术中可配合行转移灶RFA，以达到切除肿瘤的同时消除可能致命的副肿瘤综合征的目的。
与外科治疗不同，pNETs的内科治疗没有争议，药物或治疗方案的使用需要有严格的循证医学依据。临床关注点更多集中于新型药物。尽管目前可选的药物种类较多，但是笔者认为：“pNETs药物疗效较好”的说法是一个假象。与其他瘤种比较，已有的临床研究结果无论是客观反应率还是疾病无进展生存时间，pNETs的药物治疗均无明显优势。肿瘤医师可选择方案多，主要得益于其生物学行为相对温和。笔者认为：对于pNETs，在选择治疗方案时需十分谨慎。
pNETs没有标准一线治疗方案已成为临床医师的共识。面对首诊患者，医师在选择治疗方案时通常是根据患者的具体情况进行个体化用药，包括身体情况、实验室检查、并发的基础疾病、药物禁忌证以及患者经济状况等，其中最常见的治疗原则是以目的为导向。如为了尽快达到肿瘤降期以转化手术的目的，可优先选择以CAPTEM方案化疗为核心的治疗方案；对于年龄较大、细胞增殖指数Ki-67较低、预计肿瘤进展缓慢的患者，可首选SSA类药物单药治疗；对于合并肺部基础疾病的患者，需要用到靶向药物时可首选抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂；而对于合并糖尿病或高血压患者，可首选mTOR抑制剂等［3］。综上，笔者建议：临床医师在用药之前需要全面掌握患者病史，完善各项检查，在精准医学尚不足以指导药物选择时，要争取做到个体化治疗。
SSA是一类独特的药物，适用于神经内分泌瘤所有类型。它具有明确的作用靶点，但却没有被归类为靶向药物，而是被定义为一种生物调节剂。它的缩瘤作用是所有药物中最小的，但其疗效却非常持久，甚至在失效以后通过加量或者与其他药物联用还能再次发挥作用。因此，关于SSA的使用在pNETs用药中争议颇多。首先，主流观点认为：SSA仅在较低级别的G1级和（或）G2级肿瘤中疗效较好，对高级别的G3级肿瘤无效。但有研究发现SSA对G3级肿瘤也有较好效果［44］。这符合它作为生物调节剂的作用机制。因此，只要患者满足68Ga-PET/CT检查高代谢或生长抑素受体2/5亚型强阳性的基本条件，都可以使用SSA类药物［45］。对于使用SSA后进展的肿瘤，是停用SSA，还是继续加量冲击使用，或者维持原剂量然后联合新药物使用？目前相关研究报道很少。但依据该药物作用原理，笔者认为：联合新药比单纯加量效果更好，可作为首选。SSA是否具有使用时效，在其他药物疗效到达平台期后能否单纯采用SSA作为维持治疗？由于缺乏足够数据，笔者建议：此治疗思路可以在临床积极尝试。不同种类SSA（奥曲肽、兰瑞肽、帕瑞肽）的疗效是否有差异？笔者认为：不同种类SSA的作用机制无本质区别，疗效差异可能在于药物代谢速度不同，临床选择可视具体情况而定。
尽管pNETs的治疗药物选择较多，但是除SSA外其他药物的治疗周期均不长，探索新药成为永恒追求目标。近年最引人瞩目的新药是肽受体介导的放射性核素治疗［46］。它以SSA为媒介将携带的放射性核素镥-177投放至全身存在肿瘤细胞的任何角落，被称为生物导弹，但也许是射线的辐射范围不够抑或神经内分泌瘤的异质性太强，该治疗方式目前仅在低级别且肿瘤负荷不高的患者具有明确疗效［47］。如需扩大适用范围，未来改进点应放在寻找能量更强且对周围正常组织损伤更小的核素上。除了放射性核素治疗，近年靶向药物的研发速度也在加快。索凡替尼已证实在pNETs的疗效并获批适应证［48］。乐伐替尼也被证实对pNETs有效，即将进入临床实践［49］。各类酪氨酸激酶抑制剂治疗pNETs可能都有一定疗效［50］。同样，从pNETs的4大信号通路着手，总能找到新药［12, 13］。笔者预测：将来聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂也会证实在pNETs的有效性。
综上，pNENs的内在生物学行为是肿瘤预后、治疗手段选择以及药物治疗反应的根本决定因素［58］。临床医师应充分认识其异质性特征，无论在治疗的哪个阶段，当疾病出现进展时，均应重新进行活组织穿刺检查明确病理学状态，并采取差异化的对症施治，方可达到最佳效果。其疾病特点决定诊断与治疗策略多样，各种治疗手段的疗效可能相近，但这不应成为治疗方案滥用的理由。各医学中心应在相关指南界定的基本框架指导下开展临床诊断与治疗，成立多学科治疗团队，加强多学科协作的同时约束过度治疗。针对每一个疑难病例，均应提请多学科治疗团队讨论以获取最佳诊断与治疗策略。
pNENs是一类特殊瘤种，有其独特的学科发展规律。除了新药研发，治疗手段源于既往临床病例的回顾性分析，造成其治疗方案滞后≥5年。目前pNENs的治疗更像是一门经验性学科。此外，由于存在天然异质性，其单细胞培养很难实现，导致基础机制研究几乎空白，这都极大制约了该学科的发展。因此，笔者倡导：各多学科治疗团队积极发起各种类型的临床试验研究，争取将每例治疗患者纳入试验队列，让经验性治疗和临床试验研究成为矛盾统一体，使患者在仅有充分理论依据的前提下也能接受创新性治疗。未来10年，研究者应将更多目光投入到pNETs和pNECs的起源探索、pNETs高危病理分子分型及其新辅助和术后辅助治疗、基于pNETs基因突变背景和免疫微环境特征的新药探索以及基于精准医学的个体化综合治疗等领域，同时鼓励有条件的医学中心积极开展机制调控研究，探索疾病本质，最终指导临床治疗和推动学科发展［59, 60］。
所有作者均声明不存在利益冲突
