甲磺酸仑伐替尼是一种针对血管内皮生长因子受体1~3、成纤维细胞生长因子受体1~4、血小板衍生生长因子受体α、干细胞生长因子受体以及转染重排基因等靶点的口服酪氨酸激酶受体抑制剂。该药于2018年9月4日经我国国家药品监督管理局批准，用于治疗未接受过系统治疗的不可切除肝细胞癌患者。截至2023年2月，仑伐替尼已在我国上市4年余，积累了一系列临床研究证据。为了临床上更加合理、有效使用仑伐替尼，国内相关领域的多学科专家学者，采用德尔菲法，根据仑伐替尼上市前后的临床实践，参考其他抗血管生成抑制剂的使用经验，经过多次共同讨论，反复修改，最终形成《仑伐替尼肝癌全病程应用中国专家指导意见》，以供临床医师参考。
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肝细胞癌（以下简称肝癌）是常见的恶性肿瘤之一，我国每年肝癌新发病例和死亡病例均占全世界约50%［1, 2］。HBV感染仍然是肝癌发生的主要危险因素，尤其是以我国为主的亚洲国家［3］。我国的肝癌与欧美国家及日本在发病特征、发病原因等多方面存在显著不同，具有高度异质性。在我国，由于肝癌起病隐匿，症状不典型，大多数肝癌患者在初诊时已是中晚期，错过最佳手术切除机会且进展迅速，导致整体预后差，长期生存率低。
药物治疗是中晚期肝癌治疗中不可或缺的手段，其中靶向药物占据重要地位［4］。目前我国批准用于肝癌一线治疗方案包括：一线单药治疗（索拉非尼［5, 6］、仑伐替尼［7］和多纳非尼［8］）、联合治疗（贝伐珠单克隆抗体联合阿替利珠单克隆抗体［9］、信迪利单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体类似物［10］、阿帕替尼联合卡瑞利珠单克隆抗体［11］）以及FOLFOX4方案［12］。2018年，基于REFLECT的研究结果，仑伐替尼在我国获批用于未接受过全身系统治疗的不可切除肝癌患者［7］。仑伐替尼推荐剂量用法：体质量<60 kg患者，推荐剂量为8 mg（2粒，4 mg/粒），口服，每日1次；体质量≥60 kg患者，推荐剂量为12 mg（3粒，4 mg/粒），口服，每日1次。
截至2023年2月，仑伐替尼已在我国上市4年余，积累了一系列临床研究相关证据。为了临床上更加合理、有效使用仑伐替尼，国内相关领域的多学科专家学者，根据仑伐替尼的应用实践，参考其他抗血管生成抑制剂的使用经验，经过多次讨论、反复修改，最终形成《仑伐替尼肝癌全病程应用中国专家指导意见》（以下简称《指导意见》），以供临床医师参考。
由执笔专家在Pubmed、Web of Science、中国知网、万方数据库，以“仑伐替尼”“肝细胞癌”“转化治疗”“新辅助治疗”“辅助治疗”“肝移植”“介入治疗”“系统治疗”等作为检索词，将主题词与自由词相结合，进行中英文检索；结合热点问题和国内专家实际临床应用情况，构建相关陈述。
对《指导意见》的相关陈述采用电子投票的方式计算推荐度。表决意见分为5级：A级为完全同意；B级为同意，但有小修改意见；C级为同意，但有较大修改意见；D级为中立；E级为不同意。推荐度=（A+B）专家位数/所有专家位数×100%。对推荐度的权衡应兼顾患者获益（有效性和安全性）方案的可及性和效价比、患者意愿、资源的合理利用以及证据等级等。若某条陈述推荐度<70%，将在讨论会现场征询意见，会后执笔专家根据讨论结果形成新陈述，并以函询的方式再次进行投票计算推荐度。
采用德尔菲法达成相关陈述。执笔专家组根据现有证据及临床实践情况，经讨论初步达成9条《指导意见》相关陈述。2022年10月22日，50余位专家组成员共同参与讨论会并逐条对相关陈述进行讨论和推荐度投票，9条核心推荐建议全部在会中通过表决。此外，基于讨论组专家的建议，执笔专家组在会后形成4条补充推荐建议，并全部以函询和（或）短信方式再次通过表决，最终《指导意见》形成13条推荐建议。
REFLECT研究是一项仑伐替尼对比索拉非尼一线治疗不可切除肝癌患者的多中心、Ⅲ期、随机、开放、非劣效研究，共纳入954例不可切除肝癌患者1∶1随机接受仑伐替尼或索拉非尼治疗。该研究结果显示：主要研究终点中位生存时间（overall survival，OS）非劣于索拉非尼（13.6个月比12.3个月，HR=0.92，95%CI为0.79~1.06），在次要研究终点中位无进展生存时间（progression free survival，PFS）、中位进展时间（time to progression，TTP）及客观缓解率［objective response rate，ORR，采用改良实体瘤疗效评价标准（modified response evaluation criteria in solid tumours，mRECIST）评估］方面，仑伐替尼组均显著优于索拉非尼组（PFS：7.4个月比3.7个月，HR=0.66，95%CI为0.57~0.77，P<0.000 1；TTP：8.9个月比3.7个月，HR=0.63，95%CI为0.53~0.73，P<0.000 1；ORR：24.1%比9.2%，OR=3.13，P<0.000 1）。对REFLECT研究的协变量校正分析结果显示：非劣效性检验可能低估了仑伐替尼对总体生存的真实影响，校正后仑伐替尼组相较于索拉非尼组具有显著优势［13］。
REFLECT研究的我国患者亚组分析结果显示［14］：仑伐替尼和索拉非尼的中位OS分别是15.0个月和10.2个月（HR=0.73，95%CI为0.55~0.96）。次要研究终点方面，仑伐替尼组中位PFS（9.2个月比3.6个月，HR=0.55，P=0.000 01）及中位TTP（8.9个月比3.7个月，HR=0.63，P<0.000 01，采用mRECIST标准评估）均显著优于索拉非尼组。值得一提的是，我国亚组的乙型病毒性肝炎相关性肝癌患者比例高达80%。与总患者人群比较，仑伐替尼在我国乙型病毒性肝炎相关性人群中更大程度地延长了中位OS（14.9个月比9.9个月，HR=0.72）。这提示仑伐替尼在我国伴HBV感染的肝癌人群中有更好的疗效获益。
仑伐替尼是一种选择性、多靶点的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs），通过靶向血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）1~3、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）1~4、血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）α、干细胞生长因子受体（stem cell factor receptor，KIT）、转染重排基因等，抑制新血管生成和淋巴管生成，影响肿瘤细胞的侵袭和转移［15］。
此外，TKIs类药物根据其与ATP结合位点及形成复合物的构象不同，分为5种不同的类型（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ）。而仑伐替尼是首款Ⅴ型TKIs类药物，具备快速结合和相对慢的解离动力学特征［16］。这类特有的药物相互作用将有助于延长仑伐替尼与VEGFR2结合的停留时间。由于结合快、停留时间长，仑伐替尼的抗VEGFR2作用较既往靶向药物作用更强［16, 17］。
仑伐替尼还具备免疫调节活性。在肝癌免疫微环境中，仑伐替尼可下调肿瘤相关巨噬细胞及单核细胞，并上调细胞毒性T细胞活性及促进NK细胞的激活和浸润［18］；仑伐替尼还可通过阻断FGFR4，减少肿瘤细胞PD-L1表达和调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）浸润，重塑肿瘤免疫抑制微环境来增强抗肿瘤免疫应答［19］。上述特性为仑伐替尼联合免疫治疗提供重要理论依据。
临床前研究模型显示：仑伐替尼可抑制肝纤维化发展。这提示仑伐替尼可减缓肝功能损伤，发挥肝功能保护作用。临床试验数据也提示：仑伐替尼可延缓肝功能进一步恶化［20, 21］。REFLECT研究事后分析结果提示：仑伐替尼组患者肝功能恶化至Child-Pugh B级的时间显著长于索拉非尼组［21］。另1项日本的回顾性研究结果显示：使用仑伐替尼治疗的肝癌患者肝脏储备功能显著优于使用索拉非尼治疗的患者［22］。患者肝功能状态是TACE远期疗效的重要影响因素之一，仑伐替尼潜在延缓肝功能持续恶化的重要作用也为其联合局部治疗提供重要理论依据。
口服给药后，仑伐替尼被快速吸收入血，通常在给药后1~4 h达到血药峰值，平均终末指数半衰期约为28 h。体外研究结果显示：细胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）3A4是参与仑伐替尼代谢的主要亚型（>80%）。然而，体内数据表明，非CYP450介导的相关通路也参与很大部分体内仑伐替尼的总体代谢。因此，在体内，CYP3A4的诱导剂和抑制剂对仑伐替尼暴露量影响轻微。
