肝细胞癌（以下简称肝癌）存在可切除率低、复发率高的痛点。转化和新辅助治疗是改善肝癌患者长期预后的有效策略。随着临床新技术、新方法应用以及不断涌现的新型抗肿瘤药物，肝癌转化和新辅助治疗迎来高速发展，但同时也面临诸多新挑战。笔者结合自身临床经验以及该领域的最新进展，探讨肝癌转化和新辅助治疗策略以及面临的挑战。
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原发性肝癌是世界范围内发病率位居第6位，肿瘤相关致死病因位居第3位的恶性肿瘤［1］。肝细胞癌（以下简称肝癌）是其最主要的病理学类型，占比为75%~85%［2］。肝切除术是肝癌患者获得根治的主要手段，但因该病发病隐匿，许多患者在初诊时已经丧失手术切除机会。肝癌具有嗜血管转移特性，手术切除患者术后5年复发率仍高达70%。肝癌可切除率低和术后复发率高的痛点，限制我国肝癌患者整体预后的改善，因此，如何提高肝癌患者可切除比例，降低术后复发率，是目前临床研究中亟需解决的问题。
肝癌术前治疗主要包括可切除肝癌的新辅助治疗和不可切除肝癌的转化治疗。肝癌转化治疗是指通过局部治疗、系统治疗或联合治疗等手段将不可切除肝癌转化为可切除肝癌。新辅助治疗是指对于符合手术适应证、具有高危复发风险的肝癌患者，在术前通过综合治疗等手段缩小肿瘤、消灭潜在微转移灶或增加手术切缘，从而降低术后复发率。
根据《肝细胞癌新辅助及转化治疗中国专家共识》定义，以患者能否实现安全R0切除为界划分肝癌转化和新辅助治疗人群［4］。转化治疗的意向人群主要为初始不可切除肝癌患者。若患者存在肿瘤负荷过重、剩余肝脏体积不足或基础情况较差等因素，无法保证切除的安全性和完整性，在充分评估患者转化潜力后，均可开展以根治性切除为导向的转化治疗。新辅助治疗的意向人群为初始技术可切除、具有高危复发风险的患者，主要为外科学可切除的Ⅱb期和Ⅲa期肝癌。
目前肝癌转化治疗的内涵在逐渐扩大，既包括外科学意义上不可切除转化为可切除（外科学转化），也包括切除后疗效较差患者转化为切除后疗效更好的患者（肿瘤学转化）［3］。随着近年来肝癌系统治疗的不断发展，中晚期肝癌患者接受系统治疗后的中位生存时间也较以往大幅提升。这也导致肿瘤学不可切除的界定标准保持动态变化，患者纳入标准与肝癌新辅助治疗存在交叉。但本质上，肝癌转化内涵下的肿瘤学转化与新辅助治疗的最终目标一致，均为提高根治性切除效果，改善患者长期预后。
近年来，肝癌系统抗肿瘤药物愈加丰富，联合用药方案使患者客观缓解率不断提升，促进肝癌转化治疗的快速发展。目前我国相关指南推荐的一线肝癌系统治疗方案主要包括索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼的单药方案，以及阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体、信迪利单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体类似物和卡瑞利珠单克隆抗体联合阿帕替尼的联合用药方案。肝癌转化治疗的应用中，单药方案转化率有限，索拉非尼的转化率为5.3%［5］。仑伐替尼的客观缓解率优于索拉非尼，但LAUNCH研究结果显示：仑伐替尼转化率仅为1.5%［6］。联合用药方案具有更高的客观缓解率。我国肝癌指南推荐的3种联合用药方案客观缓解率达到21%~27.3%［实体瘤疗效评估（response evaluation criteria in solid tumour recist，RECIST）标准］，联合用药方案在肝癌转化治疗中具有巨大潜力［7, 8, 9］。Zhu等［10］报道1项酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）联合PD-1抑制剂治疗不可切除肝癌的临床疗效，结果显示：63例患者纳入研究，12例患者肿瘤降期，10例患者接受挽救性切除（其中6例患者达到病理学完全缓解）。Zhang等［11］开展1项转化治疗真实世界研究，结果显示：TKIs联合PD-1抑制剂治疗合并大血管侵犯肝癌的转化率达到42.4%，2例患者达到病理学完全缓解。
以免疫治疗为基础的肝癌新辅助治疗也取得初步成果。免疫治疗在肝癌新辅助治疗中具有潜在优势［12］。免疫治疗能调动和恢复宿主自身的抗肿瘤免疫能力并形成免疫记忆。患者术前肿瘤相关抗原水平较高，新辅助免疫治疗会诱导较强的T细胞启动和活化并形成免疫记忆，进而在原发灶切除后能够保持持续的免疫监测并清除术后残留微转移灶［13］。与晚期肝癌比较，可切除肝癌的肿瘤负荷更低。这意味着肿瘤克隆异质性和杂合性丢失较少，增加机体术后免疫监测、持续特异性杀伤肿瘤细胞的可能［14, 15］。目前，肝癌系统新辅助治疗研究多以单臂、Ⅱ期临床研究为主。Xia等［16］报道1项卡瑞利珠单克隆抗体联合阿帕替尼新辅助治疗的单中心、单臂Ⅱ期临床研究，共纳入20例患者，治疗方案为术前给予3周期的卡瑞利珠单克隆抗体联合阿帕替尼，术后继续予以8周期的相同方案维持，研究的主要终点是患者术后病理学缓解程度。其结果显示：17例患者完成后续手术治疗，3例达到病理学明显缓解，1例达到病理学完全缓解。Marron等［17］开展1项西米普利单克隆抗体新辅助治疗的Ⅱ期临床研究，主要研究终点是评估患者术后的病理学缓解程度（肿瘤坏死>70%）。该研究共纳入21例患者，20例完成预定手术切除；4例达到预定终点，其中3例达到病理学完全缓解。Kaseb等［18］的1项Ⅱ期临床研究验证了纳武利尤单克隆抗体单药或联合伊匹木单克隆抗体在肝癌新辅助治疗中的有效性和安全性。
系统治疗已经成为肝癌转化治疗的基础手段。以免疫治疗为基础的肝癌新辅助治疗方案初步显示出良好结果。虽然系统治疗的疗效不断提升，但目前系统治疗方案的疾病进展率仍较高。笔者认为：各医疗中心要重视疗效分子标志物筛选和耐药机制研究，尤其要利用好新辅助治疗容易获取肿瘤标本的优势，积极开展相关基础研究，从而不断提高系统治疗的转化和新辅助治疗质量。
非手术局部治疗在肝癌综合治疗中占据重要地位，在既往系统治疗方案选择有限的情况下，局部治疗是肝癌转化和新辅助治疗的主要探索方向。随着近年来系统治疗的不断完善，局部治疗联合系统治疗策略在肝癌转化治疗中取得显著成果，同时也推动研究者探索联合用药方案的新辅助治疗。
TACE是治疗中晚期肝癌的基础手段。不可切除或晚期肝癌经TACE转化治疗后，其5年生存率达到26.0%~56.0%［19, 20］。但是，单纯依靠TACE进行肝癌转化治疗存在局限性。单纯TACE转化率较低，我国2项大型回顾性研究结果显示：TACE转化率仅为10.2%~18.1%。此外，多滋养动脉来源的大肝癌或巨大肝癌很难通过TACE达到完全栓塞，而多次栓塞存在加速病情进展和增加不良反应发生率的风险。因此，在TACE基础上进一步联合其他治疗手段，是提高疗效和转化效率的有效方式。
TACE联合系统治疗是目前主要研究方向。TACE联合TKIs具有良好的肿瘤控制能力。Peng等［6］的Ⅲ期临床研究结果显示：TACE联合仑伐替尼的客观缓解率达到45.9%（RECIST标准）和54.1%［改良实体瘤疗效评估（modified response evaluation criteria in solid tumor recist，mRECIST）标准］，接受该联合用药方案治疗后患者转化率达到15.3%。TACE联合索拉非尼的转化研究亦有相似结果。李川江和周杰［21］的研究结果显示：142例初治不可切除肝癌患者接受TACE联合索拉非尼治疗后有21例患者转化成功，平均转化时间为52.3 d，患者转化后的3年无进展生存率达43.6%。TACE联合靶向+免疫治疗的三联方案在肝癌转化治疗中具有极大应用潜力。Wu等［22］开展1项TACE+仑伐替尼+PD-1抑制剂治疗初治不可切除肝癌的多中心回顾性研究，结果显示：三联方案的客观缓解率为77.4%（mRECIST标准）；33例（53.2%）患者成功转化。Chen等［23］回顾性分析初治不可切除的PD-L1阳性肝癌患者的临床数据，结果显示：TACE联合仑伐替尼联合帕博利珠单克隆抗体的客观缓解率达到47.1%（mRECIST标准），其中有18例（25.7%）患者达到肿瘤降期转化。
新辅助TACE的目的是缩小肿瘤、诱导肿瘤坏死，防止术中肿瘤细胞扩散。但单纯TACE在肝癌新辅助治疗中的价值有限。微血管侵犯是肝癌术后复发的高危因素。Yang等［24］的研究结果显示：新辅助TACE并不会降低肝癌微血管侵犯的发生率。Zhou等［25］的RCT结果显示：新辅助TACE治疗并不能改善大肝癌患者的生存预后，同时，在TACE新辅助治疗期间有9.6%的患者出现肝外转移或肝功能损伤，失去手术机会。Qi等［26］的荟萃分析研究结果显示：新辅助TACE治疗并不能改善患者的生存预后。TACE联合其他治疗手段是否可以降低可切除肝癌的术后复发率仍有待研究。目前已经有相关的注册研究正在开展，例如TACE联合靶向+免疫的新辅助治疗方案（ChiCTR2100043462）以及TACE联合经肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infu-sion chemotherapy，HAIC）的新辅助治疗方案（NCT 04777942）等。
HAIC最早由日本研究者提出，并被日本指南推荐为合并门静脉癌栓肝癌的标准治疗方案。近年来，我国研究者在HAIC的基础上改进化疗方案，提出具有我国特色的FOLFOX-HAIC方案，并在中晚期肝癌的治疗以及转化治疗中展示出良好效果。与TACE主要表现为瘤体的碘油沉积和坏死不同，HAIC通过对肿瘤局部进行持续药物灌注，能更有效缩小瘤体绝对体积；HAIC治疗的另一个优势在于其对癌栓细胞有良好的控制。因此，HAIC在治疗合并门静脉癌栓、大和（或）巨大肝癌上具有极大的应用价值。Li等［27］开展1项Ⅲ期RCT结果显示：FOLFOX-HAIC方案治疗大肝癌（肿瘤长径≥7 cm）的客观缓解率和转化率分别达到46%和24%，均显著优于TACE；安全性方面，HAIC的严重不良事件发生率显著低于TACE（19%比30%，P=0.03）。He等［28］开展的1项Ⅱ期临床研究结果显示：FOLFOX-HAIC方案治疗大肝癌的转化率和安全性均优于TACE。HAIC治疗合并大血管侵犯的晚期肝癌也同样表现优异。Lyu等［29］开展的1项Ⅲ期临床研究结果显示：FOLFOX-HAIC方案治疗高肿瘤负荷晚期肝癌［52.3%的患者合并有Vp3型和（或）Vp4型门静脉癌栓］的客观缓解率达到31.5%（RECIST标准），其中12.3%的患者转化成功。HAIC联合系统治疗的有效性和安全性得到高质量证据支持。1项Ⅲ期临床研究结果显示：FOLFOX-HAIC联合索拉非尼治疗合并门静脉癌栓肝癌的客观缓解率和转化率分别达到40.8%（RECIST标准）和12.8%，均显著优于索拉非尼单药治疗；同时，安全性分析显示HAIC与索拉非尼联合用药并不会增加患者发生治疗相关不良事件的风险［30］。HAIC+靶向治疗+免疫治疗的联合方案亦有相关研究报道。He等［31］的1项Ⅱ期临床研究结果显示：FOLFOX-HAIC+特瑞普利单克隆抗体+仑伐替尼治疗晚期肝癌的客观缓解率和转化率分别达到63.9%（RECIST标准）和11.1%。
FOLFOX-HAIC方案的新辅助治疗研究正在开展，初步结果显示其能改善患者术后的总生存率和无进展生存率。Li等［32］公布1项FOLFOX-HAIC新辅助治疗超米兰标准的BCLC A期和（或）B期肝癌多中心RCT的中期分析结果。其结果显示：患者接受HAIC新辅助治疗后的1、2、3年总生存率分别为92.9%、78.6%、63.5%，显著优于一期手术患者（分别为79.5%、62.0%、46.3%，P=0.016）；同时，新辅助治疗组的6、12、18个月的无进展生存率也显著优于一期手术组（分别为77.6%、50.4%、47.4%比52.7%、42.8%、34.8%）；在手术操作安全性方面，新辅助治疗组与一期手术组比较，差异无统计学意义。这提示HAIC新辅助治疗并不会增加围手术期风险。目前该研究还在进行中，期待最终结果的发布。此外，还有多项HAIC新辅助治疗的注册研究在同期开展，包括HAIC新辅助治疗合并门静脉癌栓肝癌（NCT03368651）、HAIC联合特瑞普利单克隆抗体新辅助治疗合并门静脉癌栓肝癌（ChiCTR220005 7978）和HAIC联合仑伐替尼治疗超米兰标准肝癌（ChiCTR2100052881）等。笔者相信：在不久的将来会有更多证据发布，指导HAIC新辅助治疗临床开展。
肝癌放射治疗包括立体定向放疗、三维适形放疗、调强放疗、图像引导放疗及放射性粒子植入等。门静脉癌栓对放疗相对敏感，放疗在肝癌合并门静脉癌栓患者的转化治疗中具有潜力。Shui等［33］对70例门静脉广泛癌栓患者进行立体定向放疗，4例患者转化成功续贯手术切除。Yeh等［34］报道106例合并门静脉癌栓患者接受调强放疗后，12例患者成功降期接受手术切除。放疗联合经血管介入治疗转化成功率更高。2项回顾性研究结果显示：放疗联合HAIC的转化率达到17.3%~26.5%［35, 36］。Yoon等［37］的1项RCT结果显示：门静脉癌栓患者接受TACE联合体外粒子束放射治疗后的客观缓解率达到33.3%，其中5例患者达到肿瘤降期转化。放疗联合索拉非尼的疗效及安全性仍有待商榷，放疗联合索拉非尼可能会增加患者的肝毒性风险［38］。Liu等［39］的研究结果显示：放疗联合索拉非尼治疗中晚期肝癌的疗效与单纯放疗比较，差异无统计学意义。这提示放疗联合索拉非尼的联合用药方案并未给患者带来生存获益。放疗联合免疫或联合靶向+免疫治疗可能是有效的联合用药方案。放疗联合靶向+免疫治疗的客观缓解率为40%~42.6%［40, 41, 42］。Li等［43］的前瞻性研究结果显示：立体定向放疗方案联合卡瑞利珠单克隆抗体治疗晚期肝癌的客观缓解率为47%，整体安全性可控。
放疗在肝癌新辅助治疗的价值目前已经得到高质量证据支持。Wei等［44］的多中心RCT探讨门静脉癌栓Ⅱ和（或）Ⅲ型肝癌接受新辅助三维适形放疗的有效性和安全性。该研究结果显示：17例（20.7%）患者新辅助放疗后达到影像学部分缓解，其中12例（14.6%）患者出现癌栓降期；预后分析结果显示：新辅助放疗组的2年总生存率优于一期手术组（27.4%比9.4%，P<001）。此外，研究者还指出患者术前血清或肿瘤组织中的IL-6表达水平可能与新辅助放疗抵抗有关，这可对临床筛选新辅助放疗的潜在获益人群提供指导。中央型肝癌位置特殊，紧邻肝内重要脉管结构，手术难度极大，姑息切除通常效果不佳。Wu等［45］的单臂Ⅱ期临床研究结果显示：术前调强放疗治疗中央型肝癌具有良好的疗效和安全性。该研究分析38例完成预定新辅助放疗方案并续贯手术切除的患者数据，结果显示：患者的5年总生存率达到69.1%，13例（34.2%）患者术后病理学评估达到病理学明显缓解，其中5例（13.2%）患者达到病理学完全缓解。
总体而言，在肝癌的转化治疗中，局部治疗联合系统治疗已初步显示良好的客观缓解率和转化成功率，但笔者认为以下几点需要注意：（1）目前研究报道的转化联合用药方案各异，各医学中心的转化治疗方案的制订通常取决于个人经验以及药物的可及性，联合用药方案孰优孰劣暂无定论。（2）局部治疗联合靶向+免疫治疗的三联方案虽然初步显示良好的转化效率，但证据多来源于小样本、单中心的回顾性研究，三联方案的安全性和有效性仍亟需高质量证据支持。笔者建议：临床医师选择转化治疗方案需基于多学科讨论模式，从方案的有效性和安全性2个方面进行综合考量，积极尝试客观缓解率高的联合用药方案提高转化效率，目前TACE联合仑伐替尼、HAIC联合索拉非尼的疗效和安全性均已获得高质量临床证据支持，均可作为肝癌转化治疗的有效手段，但具体方案需要根据患者的基础情况进行个体化选择。基于目前证据，合并巨大肝癌或门静脉癌栓患者，HAIC局部治疗效果优于TACE。
相较于肝癌转化治疗，局部治疗在肝癌新辅助治疗中的证据有限。目前仅有1项高质量研究结果显示：新辅助三维适形放疗可以改善Ⅱ型和（或）Ⅲ型门静脉癌栓肝癌患者的生存预后，而其他的局部治疗方式并未在肝癌新辅助治疗中取得确凿的证据。HAIC新辅助治疗超米兰标准的BCLC A期和（或）B期肝癌的初步结果令人鼓舞，但最终结果仍有待发布。笔者认为：临床决策者应严格筛选新辅助治疗人群，可切除的早期肝癌不推荐开展新辅助治疗尝试，对于明确合并有高危复发因素的患者，建议基于多学科讨论模式制订个体化的新辅助治疗方案，并严格限制新辅助治疗周期。
系统治疗的发展以及各种联合用药方案的不断探索，推动肝癌转化和新辅助治疗的快速发展，但同时也带来更多挑战。
联合用药方案具有较高的客观缓解率，但也存在不良反应叠加的问题，肝癌转化研究的相关报道中仍然存在部分患者达到肿瘤降期，但因不良事件导致无法施行根治性切除的情况。
患者转化切除后的生存获益与肿瘤的病理学缓解程度相关，对于转化后影像学评估达到缓解的患者，继续维持转化治疗方案可能会获得最大化的肿瘤学获益，但长时间转化治疗也会增加肝功能损伤或病情进展风险。因此，如何把握两者平衡，选择合适的手术切除时机仍有待研究。
肝癌新辅助治疗的探索已经是大势所趋，但同样有相关问题需要注意：（1）系统治疗新辅助方案能否改善患者长期预后的证据有限，目前大部分临床试验研究终点均集中在短期疗效评估，例如病理学缓解程度、方案安全性以及是否造成手术延迟等，而且多为单臂研究，亟需开展高质量、设计严谨、旨在评估远期预后的新辅助治疗临床研究。（2）现有肝癌综合治疗手段，系统组合方案和局部治疗联合系统治疗方案，均存在肿瘤响应率有限的问题，在新辅助治疗期间如何避免肿瘤进展仍然是阻碍肝癌新辅助治疗发展的难题。
新技术、新方法的临床应用以及新型系统抗肿瘤药物的不断涌现，肝癌综合治疗选择愈发丰富。肝癌转化和新辅助治疗领域迎来高速发展，但同时也面临诸多新挑战。肝癌转化和新辅助治疗亟需更多循证医学证据指导人群筛选、方案制订以及手术时机把控。笔者相信：随着加强各医疗中心协作、积累与分享临床经验，将会出现更多高质量的RCT和真实世界研究，推动肝癌转化和新辅助治疗的不断完善和规范化，以手术为主导的综合治疗策略将会进一步改善中晚期肝癌患者预后，甚至在特定人群实现从姑息到根治的转变。
曾永毅, 林孔英, 陈清静. 肝细胞癌转化和新辅助治疗的进展与挑战[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(2): 195-201. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20230105-00007.
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