经动脉介入治疗是中晚期肝癌有效的局部治疗方式，目前临床常用的方式有TACE、HAIC及经肝动脉放射栓塞术（transarterial radioembolization，TARE）。

尽管前期荟萃分析结果显示：术前TACE对改善可切除肝癌患者生存率没有显著影响^{［8, 9］}。但1项针对1 725例患者的回顾性研究结果显示：对于可切除肝细胞癌（包括小肝细胞癌），接受有效新辅助TACE治疗后可获得56.8%的5年无病生存率，优于单独行手术切除患者^［10］。1项单中心RCT结果显示：73例接受肝移植的患者中，21例初诊时超米兰标准，经过TACE治疗降期后接受肝移植，随访发现其总生存时间与米兰标准内的肝移植患者相似^［11］。另1项RCT结果显示：TACE为初始不可切除肝癌患者创造潜在手术切除机会，并且能够转化为生存获益^［12］。1项纳入831例我国肝癌患者的回顾性研究结果显示：82例经TACE治疗后获得部分缓解的患者行手术切除较继续保守治疗患者有更长的总生存时间（49个月比31个月，P=0.027），且5年生存率（26%比10%）显著提高^［13］。Li等^［14］分析TACE联合HAIC治疗初始不可手术切除的肝细胞癌患者数据，其中肿瘤长径≥10 cm的患者占56.1%，结果显示：联合治疗方案的转化率高于单纯TACE治疗（48.8%比9.5%，P<0.01）。此外，将经载药微球TACE（drug-eluting beads TACE，DEB-TACE）作为新辅助治疗的研究结果显示：初期有效率达59.4%，成功降期患者有更好的生存获益^［15］。1项前瞻性队列研究（200例）结果显示：最初超过米兰标准的肝细胞癌患者接受新辅助DEB-TACE治疗后，移植后5年生存率和无复发率与米兰标准内的患者相同^［16］。但关于肝细胞癌患者肝移植前行新辅助TACE的治疗效果和并发症方面，尚没有足够证据支持DEB-TACE优于传统TACE^［17］。TACE在新辅助治疗中的作用已获广泛认可，但仍不可忽视TACE带来的潜在肝损害及其影响新辅助治疗后肝切除手术安全性的可能。目前，可通过更精细化的TACE方式或联合系统治疗提高治疗有效率。

近年来我国学者使用FOLFOX方案的HAIC治疗中晚期肝癌取得进展，发现手术前应用HAIC治疗有助于延长患者生存时间，也推荐其作为新辅助治疗手段进行探索^［18］。我国1项Ⅲ期临床试验采用新辅助HAIC治疗超过米兰标准的BCLC A或B期肝癌患者，改良实体肿瘤疗效评价标准评估完全缓解率为10.1%，客观缓解率为63.6%，与直接切除组（100例）比较，新辅助HAIC组（99例）患者总生存率和无进展生存时间均有明显改善（3年总生存率为63.5%比46.3%，无进展生存时间为14.1个月比8.9个月），而两组患者无复发生存时间比较，差异无统计学意义^［19］。另1项回顾性研究显示：新辅助HAIC可降低肝癌高危患者的手术后复发风险，并有效提高患者生存率；新辅助HAIC组和直接手术切除组患者1、3、5年无病生存率分别为100.0%、78.6%、78.6%和65.8%、33.7%、26.6%，1、3、5年总生存率分别为100.0%、100.0%、100.0%和91.7%、77.8%、55.3%^［20］。此外，也有RCT结果显示：RFA术前行HAIC治疗，虽然不能显著降低早期肝癌患者的复发率，但能够预防术后远处复发^［21］。另1项多中心RCT结果显示：HAIC治疗合并门静脉癌栓的肝癌患者，其客观缓解率明显高于索拉非尼单药治疗（改良实体肿瘤疗效评价标准，27.6%比3.4%，P =0.001）^［22］。同时，HAIC可以防止下腔静脉癌栓进展，因此，在手术切除前行HAIC治疗合并下腔静脉癌栓的肝癌患者，与未行HAIC比较，前者预后更优（中位总生存时间为未达到比8.3个月）^［23］。Li等^［24］的研究结果显示：HAIC治疗的客观缓解率较索拉非尼具有明显优势（改良实体肿瘤疗效评价标准，47.8%比9.1%），HAIC治疗组中26.1%的患者实现降期，有机会接受局部治疗。在局部治疗联合系统治疗方面，有研究者探索HAIC+仑伐替尼+特瑞普利单克隆抗体新辅助治疗不可手术切除肝细胞癌的疗效，结果显示：与仑伐替尼比较，联合治疗具有更高的客观缓解率（59.2%比9.3%）和更长的生存时间（11.1个月比5.1个月）^［25］。1项针对肿瘤长径>7 cm BCLC B期肝癌的研究比较HAIC与TACE疗效，结果显示：HAIC组接受后续手术切除的患者比例显著高于TACE组（23.9%比11.5%，P =0.004）。然而，该结果或许应限定于巨大肝癌、弥漫性肝癌和合并门静脉癌栓的肝癌患者，在其他肿瘤负荷较轻的肝癌中，TACE仍可能有更好的疗效^［26］。

对于肿瘤负荷集中在肝内或合并门静脉癌栓的肝癌患者，多项临床研究均证实HAIC治疗有一定的肿瘤缓解率，部分患者经HAIC治疗后肿瘤负荷下降或血管癌栓退缩，从而获得更有利的手术机会。目前HAIC化疗方案建议选择FOLFOX方案，通常需要连续完成≥4次的灌注疗程，才能达到较高的有效率。靶向和免疫治疗联合HAIC可获更高的客观缓解率。

临床上放射治疗的方式可分为内照射及外照射。在肝癌中，目前内照射治疗主要采用钇90（⁹⁰Y）微球，其已被美国食品药品监督管理局批准用于肝癌患者肝切除术或肝移植前的新辅助治疗^［27］。近年来，由于PD-1及PD-L1免疫治疗在包括肝癌的各种癌症治疗中展现的巨大潜力，研究者开始探索⁹⁰Y联合抗PD-1/PD-L1作为肝癌新辅助治疗的有效性和安全性，但目前仍缺乏高质量的证据支持^{［28, 29, 30］}。

既往由于患者对全肝放疗耐受性较差，极大地限制了体外放射治疗在肝癌中的应用。近年来，随着影像技术的提高和放疗技术的改进，肝癌体外放疗更加精准，正常肝脏组织的照射剂量显著降低，从而极大减少放疗相关肝脏毒性事件的发生（3级以上发生率<10%）^［31］。因此，肝癌体外放疗是肝癌治疗的重要发展方向之一，具有十分广阔的前景。肝癌体外放射治疗的技术主要包括三维适形、调强放疗以及立体定向等。目前，NCCN指南、欧洲肿瘤内科学会指南以及我国《原发性肝细胞癌诊疗指南》等权威肝癌临床实践指南均推荐体外放射治疗作为肝癌一种有效的局部治疗方式^{［1，32, 33］}。

近年来，越来越多的研究表明体外放射治疗可作为肝癌安全、有效的新辅助治疗手段。Luo等^［34］对美国国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果数据库11 920例肝癌患者的临床数据进行分析，结果显示：新辅助放射治疗与更长的总生存时间存在相关性（HR=0.549，95%CI为0.327~0.921）。Li等^［35］的1项纳入95例合并门静脉癌栓肝癌患者（放疗+手术组45例，单纯手术组50例）的非RCT结果显示：部分患者在肝切除术前行三维适形放疗可使癌栓范围缩小，并且可以降低术后肝癌复发率（HR=0.36，95%CI为0.19~0.70）和癌症相关死亡率（HR=0.32，95%CI为0.18~0.57）。2019年，Wei等^［36］通过1项临床多中心RCT，纳入164例合并门静脉癌栓的肝癌患者（新辅助放疗组及单纯手术组各82例），结果显示：新辅助放疗（三维适形放疗，18 Gy/6f）能够改善患者的长期生存，并且是较低肝癌相关死亡率和较低肝癌复发率的独立预测因素（HR分别为0.35和0.45）。最近，Wu等^［37］的1项纳入38例患者的单中心单臂Ⅱ期临床研究评估新辅助放疗用于中央型肝癌的疗效和安全性，研究者采用调强放疗，放疗剂量为50~60 Gy/25~30 f，放疗后4~12周进行手术治疗，结果显示：新辅助放疗的肿瘤部分缓解率为42.1%（16/38），患者5年总生存率为69.1%，5年无病生存率为41.0%，而放疗相关3级不良反应事件发生率仅为7.9%（3/38）。因此，体外放射治疗作为肝癌患者，尤其是合并门静脉癌栓肝癌患者肝切除术前的单一新辅助治疗手段，可以使患者生存获益。同时，目前也有部分研究初步探索了体外放射治疗联合其他手段用于肝癌新辅助治疗的价值。Choi等^［38］研究16例肿瘤长径>5 cm的肝癌患者，结果显示：肝癌术前使用TACE联合体外放射治疗的新辅助治疗模式可使部分患者获得长期生存。Wong等^［39］在5例单发、肿瘤长径≥10 cm的肝癌患者中应用TACE联合立体定向放射治疗后，肿瘤可显著缩小达到切除标准。此外，部分小样本、单中心的回顾性研究初步评估外照射放疗作为肝移植前新辅助治疗的作用，发现其具有潜能，但同样有待进一步论证^{［40, 41］}。

靶向和免疫新辅助治疗是肝癌系统抗肿瘤治疗的重要手段。靶向治疗是通过抑制肿瘤细胞特异性表达的分子靶点而发挥抗肿瘤效应，包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibi-tors，TKIs）、信号通路抑制剂、抗血管生成抑制剂、细胞周期蛋白抑制剂及靶向各种肿瘤基因的治疗。自2007年索拉非尼获批以来，TKIs在肝癌的治疗中发挥了极其重要的作用^［42］。然而，靶向治疗作为肝癌术前新辅助治疗的探索还处于初级阶段。1项关于索拉非尼新辅助治疗肝癌研究的分组分析结果显示：与术前未接受索拉非尼治疗的肝癌患者比较，术前接受索拉非尼新辅助治疗的患者总生存时间延长10个月^［43］。但是，另1项随机、双盲的研究探索TACE联合索拉非尼（24例）对比联合安慰剂（26例）在肝癌新辅助治疗中的肿瘤控制情况，结果显示：两组患者客观缓解率、疾病控制率和无进展生存时间比较，差异均无统计学意义^［44］。上述研究数据提示靶向治疗或其联合治疗在肝细胞癌新辅助治疗中的作用需要进一步研究。

免疫治疗特别是靶向细胞PD-1/PD-L1和细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）的免疫检查点抑制剂因可调节肿瘤微环境，逆转T细胞耗竭状态及促进细胞因子的产生而增强抗肿瘤免疫，在肝癌新辅助或围手术期的系统治疗中显示出巨大应用前景。2022年1项探索靶向PD-1单克隆抗体西米普利单克隆抗体在治疗可切除肝细胞癌的单臂、开放、Ⅱ期试验中，患者接受西米普利单克隆抗体新辅助治疗和术后维持治疗，组织学检查结果显示：20%（4/20）患者在新辅助治疗后肿瘤明显坏死，影像学检查结果显示：15%（3/20）患者达到部分缓解（肿瘤体积缩小≥30%），其他患者为疾病稳定状态^［45］。

目前，越来越多的研究在探索免疫检查点抑制剂联合治疗用于肝癌新辅助治疗的作用。在1项探索纳武利尤单克隆抗体联合卡博替尼用于潜在可切除/局部晚期肝癌新辅助治疗的开放、单臂、Ⅰ期研究中，患者未发生治疗相关不良反应。14例接受新辅助治疗的患者中，1例拒绝手术，1例肿瘤不可切除，其余12例均成功行R₀切除，12例手术治疗患者中，4例达到主要病理学缓解（≥90%肿瘤坏死），1例达到病理学完全缓解。对手术切除的标本进行检测发现：在病理学缓解患者样本中可见丰富的功能性CD4⁺和CD8⁺ T等免疫细胞浸润^［46］。此外，在卡瑞利珠单克隆抗体联合阿帕替尼治疗可切除肝癌围手术期的1项前瞻性Ⅱ期研究中，患者于术前行3个周期新辅助治疗后评估是否进行手术，术后再行8个周期维持治疗。18例接受新辅助治疗的患者中，根据实体瘤疗效评价标准V.1.1和改良实体瘤疗效评价标准，患者主要病理学缓解率分别为16.7%（3/18）和33.3%（6/18）。17例接受手术治疗的患者中，17.6%（3/17）患者达到主要病理学缓解，5.9%（1/17）患者达到病理学完全缓解，其他13例未达到主要病理学缓解^［47］。除了靶向联合免疫治疗在肝癌新辅助治疗中展现出不错的疗效，双免疫检查点抑制剂联合治疗也为肝癌新辅助治疗带来希望，PRIME-HCC研究为探索纳武利尤单克隆抗体单独或联合伊匹木单克隆抗体用于可切除肝癌围手术期治疗的随机、开放、Ⅱ期试验，该研究达到安全性主要终点，联合组3~4级不良反应发生率为43%（6/14），高于单药组23%（3/13），但无患者因不良反应而无法手术。单药组与联合组的中位疾病无进展生存时间分别为9.4个月和19.53个月（HR=0.99，95%CI为0.31~2.54），研究结果令人鼓舞^［48］。

综上，靶向和免疫治疗在肝细胞癌新辅助治疗中的应用尚有待进一步探索，越来越多的研究陆续开展，有望为肝细胞癌新辅助治疗提供更多思路和依据。

国内指南均指出中国肝癌分期Ⅱb和Ⅲa期肝癌患者可能是新辅助治疗优选人群^［1，3］。但是，对于合并高危复发因素的Ⅰa、Ⅰb期肝癌患者，如肿瘤长径偏大、合并微血管侵犯、包膜不完整等情况，或复发性早期肝癌，也有可能从新辅助治疗中获益。未来工作中，如果能够在治疗前从术前检验、影像学指标中获取能够预测新辅助治疗获益的指标无疑将对临床工作具有重要指导作用。

既往肝癌研究结果虽然提示单纯免疫治疗的客观缓解率<20%，而靶向+免疫联合或局部治疗联合系统治疗的客观缓解率高达50%，而且安全、可控^［9，11］。因此，联合治疗方案应该是比较好的选择。

国内专家共识推荐新辅助治疗的周期为1.5~3.0个月（最长≤4个月）^［4］。笔者既往研究结果显示：针对BCLC 0~A期的早期肝癌患者，术前等待时间在70 d内，手术的预后不会受到明显影响^［49］。而Lim等^［50］的研究结果显示：该类患者等待时间的安全窗可以长达3个月。现有研究多数将新辅助治疗定在2~4个周期内，按照免疫检查点抑制剂用药每个周期需要3周的方案，2~4个周期（3个月内）应该是比较安全的界限。此外，配合治疗过程中的密切监测和影像学、实验室检查，及时发现问题，能够将风险降至最低。

新辅助治疗过程中出现疾病进展后该如何处理，是新辅助治疗面临的难题。如果病变处于可切除范畴之内，则建议即刻进行手术切除，如果发生远处转移等无法手术的情况，则建议参考肝癌相关诊断与治疗指南，根据肿瘤分期严格选择合适的治疗方案^［3］。