肝细胞癌在全世界恶性肿瘤发病率位居第6位，每年新发病例半数来自我国。肝癌早期无特异性症状，70%~80%患者首诊时病情已为进展期。由于肝脏解剖学特点和肝癌生物学特性，肝癌细胞易侵犯肝内门静脉系统，形成门静脉癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT），其发生率可达44.0%~62.2%^{［1, 2, 3］}。肝癌患者一旦出现PVTT，病情进展迅速，平均中位生存时间仅为2.7个月^［4］。笔者就肝癌合并PVTT发生基础、分型及治疗方案进行深入探讨，旨在为该病的诊断与治疗提供参考。

解剖学基础：（1）门静脉血流速度缓慢，主干、分支缺乏静脉瓣，容易逆流。（2）门静脉血流内含丰富营养物质和多种激素，门静脉汇聚胃肠道、脾脏、胰腺静脉血流，食物消化后的营养物质和胰岛素、胰高血糖素、生长激素等入血，形成利于肿瘤转移、增殖的环境^［5］。（3）门静脉左支横部和矢状部夹角接近90°，容易形成涡流，致使门静脉左支PVTT发生率高于右支^［6］。门静脉右支短粗，和主干夹角小，因此，门静脉右支PVTT更易侵犯门静脉主干。

血流动力学基础：肝癌组织主要由肝动脉供血，瘤体外周多由门静脉供血，肿瘤组织向外浸润生长突破包膜，侵犯门静脉形成PVTT^［7］。肝细胞和肝窦关系密切，肝小叶的中央静脉缺乏结缔组织，肿瘤组织容易压迫、阻塞肝窦和中央静脉，肝动脉、门静脉形成交通支，肿瘤细胞在压力作用下进入门静脉系统，而门静脉上述解剖学特点致使脱落的肿瘤细胞极易在门静脉滞留、增殖^{［8, 9］}。

目前常用PVTT分型包括日本肝癌研究组VP分型和我国东方肝胆外科医院“程氏”分型。VP分型分为：VP0型即无PVTT，VP1型即PVTT位于门静脉二级分支以远而未侵及二级分支，VP2型即PVTT侵及门静脉二级分支，VP3型即PVTT侵及门静脉一级分支（左右主干），VP4型即PVTT侵及门静脉主干^［10］。日本肝癌学会根据癌栓累及肝静脉程度为VP分型设置3个亚型：Vv1型即肝静脉分支癌栓，Vv2型即肝静脉主干癌栓，Vv3型即癌栓累及右心房。“程氏”分型分为：Ⅰ型即PVTT位于门静脉二级分支以远或侵及二级分支（VP1型+VP2型），Ⅱ型即PVTT侵及门静脉一级分支即左右主干（VP3型），Ⅲ型即PVTT侵及门静脉主干（VP4型），Ⅳ型PVTT侵及肠系膜上静脉^［11］。“程氏”分型相较VP分型更适用于我国PVTT患者病情评估、治疗选择和预后分析，中国医师协会肝癌专业委员会推荐“程氏”分型作为我国PVTT分型标准^［12］。

PVTT是否手术存在争议，BCLC分期将肝癌合并PVTT归为晚期（BCLC C期），推荐索拉非尼靶向治疗为唯一方案。AJCC第8版肿瘤分期将肝癌合并PVTT归为T4期，推荐局部或系统治疗，手术治疗存在争议。日本肝脏学会分期也将PVTT归为进展期肝癌，但指出PVTT未侵及门静脉一级分支时应首选手术治疗。中国肝癌分期则将血管侵犯归为Ⅲa期，首选TACE、系统治疗，但门静脉主干癌栓并非手术的绝对禁忌证。亚洲和欧美关于PVTT争论原因包括：（1）亚洲和欧美肝癌患者PVTT发生基础不同。亚洲肝癌患者多合并HBV感染，而欧美肝癌患者多合并HCV感染和肝硬化。HBV相关肝癌与HCV相关肝癌比较，前者进展快、预后差、对索拉非尼治疗不良反应发生率较高。（2）亚洲肝癌新发病例和死亡病例占世界一半以上，参照欧美指南仅1/5患者可行手术治疗。手术治疗PVTT的优势包括：（1）切除原发病灶防止其持续浸润门静脉。（2）改变门静脉血流从而改善肝功能。（3）降低门静脉压力，减少食管下段胃底静脉曲张破裂风险。（4）联合术后辅助治疗可延长患者生存时间。

中国医师协会肝癌专业委员会建议：原发灶可切除的PVTT Ⅰ、Ⅱ型患者首选手术治疗，PVTT Ⅲ型患者可根据癌栓情况酌情选择手术。针对PVTT Ⅰ、Ⅱ型患者，手术效果优于TACE^［13］。Peng等^［14］报道PVTT患者队列研究（手术切除201例，TACE 402例），手术治疗组1、3、5年生存率分别为42.0%、14.1%、11.1%，TACE组上述指标分别为37.8%、7.3%、0.5%；并且指出PVTT Ⅰ、Ⅱ型患者术后1、3、5年生存率高于TACE组，而PVTT Ⅲ、Ⅳ型患者两组生存率比较，差异无统计学意义。Lee等^［15］报道PVTT Ⅰ、Ⅱ型患者队列研究（手术切除201例，TACE 402例，索拉非尼52例），手术切除组的中位生存时间为19.9个月，明显优于TACE组（6.6个月）和索拉非尼组（6.2个月）。

东方肝胆外科医院的EHBH-PVTT评分体系下，PVTT Ⅰ、Ⅱ型≤3分患者，手术治疗组术后总生存时间明显长于非手术治疗组（55.8个月比19.6个月）^［16］。Hatano等^［13］的研究结果显示：手术治疗对于PVTT Ⅲ型患者同样有益，术后联合TACE等辅助治疗仍会延长此类患者的无瘤生存时间和总生存时间。Wang等^［17］报道的1 580例PVTT患者队列研究，Ⅰ型患者手术治疗术后中位生存时间为14.7个月，其1、2、3年的生存率分别为57.4%、36.1%、21.0%；Ⅱ型患者手术治疗术后中位生存时间为12.1个月，其1、2、3年的生存率分别为57.4%、36.1%、21.0%，均明显优于单纯TACE组和TACE+索拉非尼联合放疗组；PVTT Ⅲ型患者，各组间治疗效果比较，差异无统计学意义。笔者认为：原发灶可切除、肝功能良好的PVTT Ⅰ、Ⅱ型患者适合手术治疗，Ⅲ型患者手术治疗需慎重，Ⅳ型患者不建议手术治疗。

对于PVTT Ⅰ、Ⅱ型患者，可将病灶所在肝叶或半肝切除联合PVTT及受累门静脉切除。若PVTT位于手术切线内，首选癌栓和原发灶一同切除，否则需单独处理癌栓。PVTT的处理方式包括：经肝断面门静脉断端取栓术、PVTT及受累门静脉切除后行门静脉重建和门静脉断端取栓并门静脉内膜剥脱术，临床实践过程中最常用的是经肝断面门静脉断端取栓术。彭淑牖教授创新性地提出“癌栓优先原则”，理论上可以提升手术治疗效果，即在肝脏切除前，取出门静脉内癌栓，避免在肝脏切除过程中挤压癌栓致使肿瘤播散至剩余肝脏^［18］。手术过程中应特别注意防止医源性肿瘤播散。“癌栓优先”原则指导下的PVTT处理要点如下：（1）术中超声检查明确PVTT分布范围。（2）夹闭健侧门静脉。（3）对于门静脉主干或左右干分支PVTT，切口可选择门静脉分叉处，切口以1 cm为宜，避免癌栓溢出切口。（4）沿血管内膜剥离癌栓，管腔内充分冲洗，避免残留。（5）避免刻意追求癌栓摘除量而造成过大创伤，如有必要切除重建门静脉。Peng等^［14］的临床研究结果显示：“癌栓优先”切除法可明显改善PVTT Ⅲ、Ⅳ型患者生存率，其指导下的手术治疗患者生存时间最长已>10年。笔者认为：肝癌合并PVTT的手术治疗方式仍有改进空间，尤其是PVTT Ⅲ、Ⅳ型癌栓。

中国医师协会肝癌专业委员会推荐：合并PVTT患者术后行TACE、放疗、口服分子靶向药物（索拉非尼、仑伐替尼或多纳非尼）辅助治疗，可降低术后复发率，延长生存时间^{［19, 20, 21］}。

肝脏血流供应约3/4来自门静脉系统，1/4来自肝动脉系统，而肝细胞性肿瘤则主要由肝动脉供血。动脉介入治疗通过药物杀伤或减少动脉血流等方式，致使肿瘤组织因供血不足而出现缺血性坏死，对PVTT也同样有效，从而降低肿瘤复发率，延长生存时间^［22］。根据动脉插管化疗、栓塞操作的不同，动脉介入治疗可分为：（1）动脉灌注化疗，指经肿瘤供血动脉灌注化疗，例如留置导管行持续灌注化疗。（2）动脉栓塞，指单纯用颗粒型栓塞剂栓塞肿瘤的供血动脉分支。（3）TACE，指将带有化疗药物的碘化油乳剂或载药微球、补充栓塞剂等，经肿瘤供血动脉支行栓塞治疗。1项关于TACE的RCT结果显示：肿瘤长径>5 cm、微血管侵犯、多发性肝癌患者术后1个月行TACE治疗可以有效延长无复发生存时间和总生存时间^［23］。《原发性肝癌诊疗指南（2022版）》指出：具有高危复发因素肝癌患者手术切除后，可辅助行TACE，降低复发率、延长生存时间，其中高危复发因素包括肿瘤多发、合并肉眼或镜下癌栓、姑息性手术、术后AFP等肿瘤标志物未下降至正常范围等。Peng等^［22］报道104例肝癌合并PVTT患者队列研究（术后辅助TACE组51例，对照组53例），结果显示：术后辅助TACE组患者5年生存率（21.5%）显著高于对照组（8.5%）。Hatano等^［13］报道1项多中心回顾性研究，涉及400例肝癌合并PVTT患者，包括术后辅助性肝动脉灌注化疗组（134例）及对照组（266例），结果显示：术后肝动脉灌注化疗组的无病生存时间（9.3个月比5.4个月）及总生存时间（28.1个月比18.7个月）显著长于对照组。国内TACE常用栓塞剂为明胶海绵或碘油，部分文献提示应用栓塞剂（TACE）疗效优于行经导管药物灌注（肝动脉灌注化疗），且栓塞剂直径越小，效果越好、不良反应越少，术中超选可提高介入治疗效果并减少正常肝脏组织损伤^{［23, 24］}。近年来，载药微球栓塞在肝癌治疗领域逐步开展，但是其在肝癌合并PVTT患者中的疗效尚需进一步验证。

HBV持续感染状态是肝细胞肿瘤发生、发展、以及术后复发的重要因素，抗病毒治疗有助于降低术后复发率和延长生存时间^［25］。在PVTT患者中，抗病毒治疗不可忽视。中国医师协会肝癌专业委员会同时推荐：肝癌合并PVTT患者HbsAg阳性，无论HBV DNA是否检出，均应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，并选择强效高耐药屏障药物。中华医学会肝病学分会肝癌学组在《HBV/HCV相关肝细胞癌抗病毒治疗专家共识（2021年更新版）》指出：一线核苷（酸）类似物包括恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、丙酚替诺福韦和艾米替诺福韦^［26］。

我国肝癌患者多数在首诊时已为中晚期，丧失根治性手术机会，而合并PVTT的肝癌总生存时间为2~4个月^［1，27］。如何利用转化治疗的理念将晚期肝癌降期、转化为可手术，对改善此类患者预后具有重要意义。

肝癌伴PVTT的转化治疗根据核心治疗措施不同主要分为2个方向：（1）以放疗为主的转化治疗。（2）以免疫或靶向治疗为主的转化治疗。放疗曾很少用于肝脏恶性肿瘤患者，原因在于肝细胞属于放射线敏感细胞，放疗的肝毒性可能导致肝损伤，但同时也为肝癌放疗提供理论基础。近年来，随着放疗技术进步，衍生出三维适形放疗、调强放疗、立体定向放疗、术中放疗等新形式，放射线可以更好地聚焦病灶，减少正常肝实质损伤，为肝癌合并PVTT患者带来福音。实验室基础研究结果显示：癌栓来源肿瘤细胞系对射线的敏感程度明显高于常见的肝癌细胞系^［28］。Miyahara等^［29］报道2例术前使用三维适形放疗的肝癌合并PVTT患者，疗程3~4周后1例PVTT完全坏死，1例3/5 PVTT坏死。Wei等^［19］ 1项多中心RCT（新辅助放疗联合手术82例，手术组82例）的结果显示：术前长程小剂量三维适形放疗（300 cGy×6次）后，约20%患者PVTT及原发肿瘤显著缩小，达到降期目的。Chong等^［30］报道98例肝癌合并PVTT患者，行放疗联合肝动脉灌注化疗，约1/4患者成功降期并接受手术。程树群等^［31］认为：术前放疗同时治疗PVTT和原发病灶，抑制肿瘤进展且促进正常肝脏代偿增生，部分患者可达到降期以寻求根治性切除，并且未增加术中及术后肝衰竭风险。《基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识（2021版）》推荐：转化治疗适用于中国肝癌分期Ⅲ期及BCLC分期C期的晚期肝细胞癌，以寻求降期获得根治性切除机会。该共识指出：分子靶向治疗现为肝癌综合治疗的重要手段之一，欧美国家指南多数基于BCLC分期，认为肝癌合并PVTT属肝癌晚期（BCLC C期），推荐索拉非尼作为唯一的治疗方法。对于肝癌合并PVTT转化治疗，靶向联合免疫治疗具有广阔的应用前景，同时也为此类患者提供更多治疗方案选择。Huang等^［32］的研究结果显示：仑伐替尼联合PD-1治疗PVTT的客观缓解率为54.5%，原发病灶客观缓解率为32.8%。欧阳敬中等^［33］报道：1例肝癌合并PVTT患者转化治疗成功，为T3N0M0期，中国肝癌分期Ⅲa期，PVTT Ⅲ型，BCLC分期C期，肝功能Child-Pugh A级，仑伐替尼8 mg（1次/d）+特瑞普利单克隆抗体240 mg（1次/3周），3个月后PVTT分型由Ⅲ型下降至Ⅱ型，遂行根治手术同期切除右半肝+门静脉右支。

肝癌合并PVTT发病率高、预后不佳，其治疗模式逐渐向多学科综合治疗模式转变^{［34, 35］}。手术治疗是肝癌合并PVTT最有效治疗方式，根治术后降低肿瘤复发率、延长患者总生存时间，及术前转化治疗让更多患者获得手术机会，均是肝癌合并PVTT综合治疗模式中的重要课题^{［12，36］}。