近20年来基于循证医学的多学科治疗模式，直肠癌保肛率较前明显提升。如何在保证肿瘤根治性切除的前提下，保留直肠和保护肛门功能，避免永久性肠造口，进而改善患者术后生命质量，始终是直肠癌外科治疗的重点与热点。笔者结合文献及团队工作经验就超低位直肠癌的保肛手术（经括约肌间切除术和适形切除保肛手术）和超低位直肠癌保器官、保直肠的综合治疗策略（全程新辅助治疗和放疗免疫联合治疗）等方面进行深入阐述，以期为广大同道提供参考。
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超低位直肠癌是指瘤体下缘距离齿状线<2 cm的直肠肿瘤。如何在保证肿瘤根治性切除的前提下，保留直肠和保护肛门功能，避免永久性肠造口，进而改善患者术后生命质量，始终是直肠癌外科治疗的重点与热点。
近20年来基于循证医学的多学科治疗模式，直肠癌保肛率较前明显提升［1］。然而，如何在寸土寸金的下段直肠实现超低位保肛，如何在困难直肠、困难骨盆条件下实现保肛，如何降低保肛后永久性肠造口率，仍是衡量结直肠肛门外科专科中心医疗技术水准的重要标准。
Schiessel等［2］于1994年首次报道ISR在极低位直肠癌保肛手术中的应用，并立即引起学界的广泛关注，被称为极限保肛手术。该手术方式根据内括约肌切除的范围，分为部分、次全、完全ISR 3种类型［3］。Denost等［4］的RCT结果显示：ISR经盆腔自下而上分离的手术入路不仅能够确保肿瘤远切缘安全可靠，并且能够将肿瘤与外科操作平面的中位距离增加2 mm，进而显著降低肿瘤环周切缘阳性率。日本的Ⅱ期临床研究结果显示：对于未行新辅助治疗的极低位直肠癌患者，ISR后3年局部复发率为13.2%，其中T1期为0，T2期为6.9%，T3期为21.6%。因此，T1期、T2期极低位直肠癌是ISR的理想适应证［1］。韩国学者报道147例接受新辅助治疗序贯ISR保肛术后平均随访34个月，其3年无病生存率和局部复发率分别为64.9%和11.7%［5］。最近，在低位直肠癌微创保肛领域具有世界顶级水准的Rullier团队，发表该中心关于ISR的25年波尔多经验：ISR后5年肿瘤局部复发率为4.9%、无病生存率为75%、总生存率达84%。T3~4期低位直肠癌并非ISR绝对禁忌证，ISR可替代传统腹会阴联合切除术，避免永久性肠造口［6］。特别值得注意的是，Rullier团队明确指出：ISR最大的问题并非肿瘤学结果，而是术后控便功能紊乱对于患者生命质量的影响。因此，控便功能紊乱是ISR后不可避免的并发症，肛门失禁、排便急迫感、排空困难等低位前切除综合征（low anterior resection syndrome，LARS）症状程度更重，持续时间更长，对生命质量影响更大，临床治疗也更加棘手。上述问题限制了ISR手术的进一步推广应用。
笔者团队自2012年起开展极低位直肠癌功能性保肛相关工作，结果显示：内外括约肌间隙中存在大量神经纤维（图1），经内外括约肌间隙游离后势必导致上述结构的破坏，这与ISR后肛门控便功能紊乱密切相关。在上述亚微解剖基础上，笔者团队率先提出腹腔镜低位直肠癌适形切除功能性保肛手术方式（conformal sphincter-preservation operation，CSPO），其要点在于术中不游离内外括约肌间隙，同时尽可能保留肿瘤对侧正常远端直肠肠壁并在肿瘤对侧肠壁完成吻合，使吻合口尽量远离齿状线（图2），从而在保证肿瘤学安全的同时更好地保护术后肛门功能［7］。此外，多中心回顾性研究进一步证实：与ISR比较，CSPO在保证肿瘤学安全性的同时实现更低位置肿瘤保肛，并显著改善患者术后肛门功能［8］。该手术方式也被《中低位直肠癌手术消化道重建中国专家共识（2021版）》推荐，并被纳入《上海市直肠癌腹腔镜外科手术临床应用管理规范》中直肠癌腹腔镜外科手术参考目录名录。因此，对于超低位直肠癌是否一定要游离到括约肌间沟水平甚至齿状线水平，笔者认为：不赞成为了除肿瘤学安全性以外的因素而进入该区域，应尽可能减少对括约肌本身结构或其附近神经末梢的损伤从而保护肛门功能。
特别要提出的是，目前多数医师在低位直肠癌保肛术后并不进行盆底腹膜重建。但笔者认为：盆底的各种组织结构是一个相互关联的整体，结构决定形态，形态赋予结构功能。结构损伤势必导致形态和功能异常，而结构修复能引导功能恢复。因此，手术应通过修复受损的支持结构完成解剖结构重建，尽可能恢复其原有结构，为患者术后功能恢复提供前提。笔者团队开展回顾性和前瞻性队列研究，均发现盆底腹膜重建组患者Wexner评分及LARS评分在术后3、6、12个月显著低于盆底腹膜不重建组患者，且LARS严重程度亦显著低于盆底腹膜不重建组，这提示盆底腹膜重建能够促进患者术后排便功能恢复。此外，盆底腹膜重建还能降低术后C级瘘和肠梗阻发生风险，并为术后需接受辅助放疗患者降低放射性小肠炎风险［9, 10］。经过10余年积累，通过对极低位直肠癌保肛手术技术、治疗模式、并发症处理、功能康复等综合治疗措施优化，目前笔者所在医学中心低位直肠癌保肛率达92%，且术后远期肿瘤学与功能结果满意。
尽管目前手术仍然是低位直肠癌最主要的治疗方式，但近年来基于放疗和肿瘤治疗药物的快速发展，直肠癌治疗产生了TNT、免疫治疗等去手术化诸多热点议题，但提高疗效、实现器官功能保全仍然是最受关注的两大热点问题。目前行标准新辅助放化疗患者中，10%~25%取得临床完全缓解（clinical complete response，cCR）［11］。因此，有学者提出疑问：这部分患者是否能接受去手术化治疗策略。2004年巴西学者Habr-Gama等首次报道265例直肠癌患者接受术前放化疗后71例（26.8%）达到cCR，并发现局部无肿瘤残留的直肠癌患者在采取等待观察策略后获得长期生存，从而开启临床对局部进展期直肠癌术前放化疗后cCR患者应用等待观察策略的先河。近年来，患者对于生命质量的提高和保肛需求增加，传统新辅助放化疗模式遇到瓶颈，进一步改善肿瘤退缩和长期生存成为临床挑战，因此，TNT模式应运而生［12］。
与标准治疗比较，TNT可使病理学完全缓解（pathologic complete response，pCR）率增加39%（HR=1.40，95%CI为1.08~1.81，P=0.01）、改善无病生存时间（HR=0.83，95%CI为0.72~0.96，P=0.03），并降低远处转移风险（HR=0.81，95%CI为0.68~0.95，P=0.012）［13, 14］。TNT分为2种模式，一种是以化疗诱导，而后序贯放疗+化疗的诱导TNT模式。另一种是以放疗先行，而后巩固化疗的巩固TNT模式。OPRA研究和CAO/ARO/AIO-12研究比较TNT模式下诱导化疗与巩固化疗的优劣。2项研究结果均显示：无论诱导化疗还是巩固化疗，两组生存率相似，但巩固化疗组较诱导化疗组具有较高的pCR率及更高的器官保留率［15, 16］。因此，从保器官、保直肠的治疗目标出发，巩固TNT模式较诱导TNT模式更有可能获得器官保全机会。临床实践中，笔者建议：应根据治疗目标选择合适的治疗顺序，从而获得最佳治疗效果和最低不良反应。
但目前TNT模式的cCR率并不能满足患者对于保肛和生命质量改善的需求，尤其对于低位直肠癌患者。为进一步提高疗效，免疫治疗等新抗肿瘤方法被引入低位直肠癌患者的新辅助治疗模式中。2022年美国临床肿瘤学会年会，美国纪念斯隆凯特癌症中心的Andrea Cercek等报道将PD-1抗体多塔利单克隆抗体单药治疗（每3周1次，持续6个月）用于dMMR Ⅱ~Ⅲ期直肠腺癌患者，14例患者完成6个月的全程多塔利单克隆抗体免疫新辅助治疗，中位随访时间为12个月。14例患者均接受直肠指检、直肠MRI、PET/CT及肠镜活组织检查评估，结果显示：所有患者获得cCR，并进入等待观察治疗阶段。随访期间（6~25个月）无进展或复发病例报告。因此，错配修复蛋白缺陷或者高度微卫星不稳定患者采用免疫治疗是一种优选的新辅助治疗策略［17］。但直肠癌患者中，约>95%为微卫星稳定或错配修复蛋白正常。对于这部分患者，单用免疫治疗的疗效甚微。多项研究结果显示：放射治疗不仅可以提高肿瘤细胞的氧化水平和pH值，调控细胞黏附分子表达，促进细胞外基质重建，也可以提高肿瘤抗原释放和免疫效应细胞招募。免疫检查点抑制剂将进一步激活局部和全身免疫系统，与放化疗联合起到协同抗肿瘤作用［18］。因此，为探索PD-1联合新辅助放化疗治疗局部晚期微卫星稳定或错配修复蛋白正常直肠癌的疗效和安全性，国内外已有多项前瞻性研究开展，并初步报道。张忠涛团队探索长程放化疗联合替雷利珠单克隆抗体作为错配修复基因蛋白无缺失型局部进展期中低位直肠癌患者新辅助治疗方案的安全性和有效性，认为错配修复蛋白正常局部进展期中低位直肠癌患者行长程放化疗联合PD-1治疗具有良好的安全性和有效性，并不增加手术的并发症发生率，但后续需要更大样本的研究进一步验证。目前，放疗后免疫联合化疗的治疗模式有助于提升微卫星稳定或错配修复蛋白正常局部晚期直肠癌患者的免疫治疗敏感性。该治疗组合具有理论基础及合理性。放疗对肿瘤细胞具有直接杀伤作用，能促进新生肿瘤抗原释放，在放疗后加入免疫检查点抑制剂，可以使免疫检查点抑制剂起到更好的激活免疫杀伤肿瘤细胞作用。目前，相关研究结果也显示：放疗联合免疫治疗后，对比常规的新辅助放化疗，在pCR率上有提升。笔者的研究也观察到约50%的cCR率，且治疗过程安全（图3）。
因此，保器官、保直肠已成为局部晚期低位直肠癌新辅助治疗的重要目标之一。对于新辅助治疗后达到cCR的患者，可以在密切随访下进行观察等待策略。新辅助放化疗联合免疫治疗在低位直肠癌治疗中取得优异的pCR或cCR率，并提高保直肠率。
然而，仍有许多问题有待解决：（1）疗效评价的方法有待进一步统一且准确性有待提高。不同临床医学中心在cCR评估上采用的评价方法和标准不一致。此外，治疗后cCR和pCR结果一致性不高，免疫治疗可能会增加影像学和病理学检查结果间的差异，笔者曾经诊断与治疗1例经过免疫治疗后影像学检查仍可见巨大肿块，但术后病理学检查提示pCR。（2）放疗、化疗和免疫治疗的最佳顺序尚未定论。放疗、化疗和免疫治疗的不同顺序可能会导致不同的效果，但目前尚缺乏循证医学证据验证最佳治疗顺序。（3）找到准确的肿瘤突变负荷有助于指导风险分层和治疗决策。高度微卫星不稳定、PD-L1、免疫评分和肿瘤突变负荷、特定基因或通路的突变、微环境中各种蛋白质的分子结构和表型、肠道菌群的组成和功能等都可能影响免疫反应和免疫治疗的疗效。未来的研究将更加侧重于建立准确预测疗效和复发转移的相关模型，并利用生物标志物指导患者分层和治疗决策。（4）新辅助免疫治疗的生存获益有待确认。虽然上述研究显示新辅助免疫治疗具有良好的近期疗效，但随访时间不足。未来还需要进行大规模的临床试验评估新辅助放化疗联合免疫治疗引起的肿瘤缓解、不良反应和长期生存。因此，笔者期待目前正在开展的多项探索放化疗联合免疫治疗在直肠癌全程管理中价值的临床研究，能获得更多依据为患者提供积极、有效的治疗选择。
楼征, 张卫. 超低位直肠癌的保肛手术及综合治疗[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(6): 714-718. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20230415-00169.
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