RCT是将研究人群随机分配到不同的比较组，每组施加不同的治疗或干预措施，然后通过一定时间的随访观察，估计比较组之间的主要临床结局的差别，以定量评估不同措施的作用或效果的差别^[1]。

RCT是实验性研究（experimental study）的一个特例，其突出的特点是采用了随机化分配研究对象。一般来说，RCT的研究对象可以是人、动物、实验室研究中的细胞、组织等，但在健康管理领域的研究中，一般以人作为研究对象，比较健康管理措施或方案对高危人群或患病人群的干预效果^[2,3]。健康管理领域常用的社区试验（community trial）与本文讨论的RCT不同，虽然同为实验性研究，主要用于比较不同干预措施的效果；但社区试验是以不同社区人群为单位进行分组的实验性研究方法^[1]。本文中讨论的RCT是针对研究对象个体为单位实施随机化分配不同的干预措施。

所谓随机化分组就是在实验性研究中每一个受试者都以事前确定好的概率被分配到某个处理组中，分组不受研究者和受试者主观因素的影响。若试验组和对照组构成比为1∶1，则受试者被分配到试验组和对照组的机会相等，均为50%。

随机化分组的意义在于，（1）可以使各处理组的各种已知或未知的非处理因素在组间分布趋于一致，组间基线具有很好的可比性；（2）几乎所有假设检验的方法都是基于随机化的理论基础上，所以随机化是应用假设检验对研究资料进行比较分析的前提；（3）通过随机化保证了除研究因素以外的其他可能产生混杂效应的因素在组间分布均衡，避免选择偏倚，也减少了混杂因素对结果的影响^[4]。

RCT遵循随机化、对照和重复的3大原则，通过明确的纳入、排除标准选择受试者，把受试者随机化分配到不同的干预组，通过设定一系列的研究程序和管理措施，消除研究者和受试者对干预效果评价的主观影响，进而利用统计学知识对干预措施的有效性和安全性做出相对客观的评价。RCT示意图见图1。RCT的核心是通过随机化分组，使试验组和对照组基线情况均衡可比，通过严格的实验控制，把经过随访观察到的结局事件发生频率的差异归因为接受到干预措施的差异。此外，部分RCT还有采用盲法，这部分内容将在第3部分RCT设计和实施关键点中做详细阐述。

点击查看大图

图1

随机对照试验示意图

点击查看大图

图1

随机对照试验示意图

RCT有以下几个特点。（1）前瞻性，RCT是前瞻性研究，在随机化给予相应的干预措施后，必须对受试者进行随访观察，追踪研究的结局。（2）干预性，RCT中必须对受试者施加相应的干预措施，可以是1种干预，也可以是多种干预措施的组合。干预措施在健康管理研究领域中可能是健康管理方式方法本身（如营养干预、运动处方、健康宣教等），也可能是干预措施给予形式和途径的变化，甚至可以是健康管理方式方法与给予途径结合整体方案的改变。如张艳艳等^[5]2018年发表高血压健康综合管理效果评价的研究，其中干预措施就是综合了高血压三级管理、规范药物治疗、非药物治疗、自我管理、定期随访管理的复合干预。（3）研究对象同质性，RCT中研究对象应来自一个总体，通过纳入、排除标准的筛选而入组成为试验受试者。（4）随机化，通过随机化分配形成试验组和对照组，从而保证在实验开始时两组在各方面特征、状态都足够近似可比，如果不能严格随机分组，则属于类实验。（5）设立对照，这是实验性研究中必须遵循的重要原则。实验研究最主要目标是比较实验干预是否有作用以及确定作用的大小，这只有通过设计对照组才能鉴别。在设立了对照组后才能把实验干预的真实效应与疾病自然史、霍桑效应、安慰剂效应等作用区分开。（6）事先计划，多数RCT为验证性研究，在实施前一般都将制定详尽的研究计划、实施方案、研究者手册、研究各类操作的标准化实施流程（standard operation program， SOP）。（7）严谨实施，由于RCT验证性的特征，为了提高研究的证据等级和验证强度，RCT中往往实施非常严谨，无论对受试者的随访，还是对整体研究过程的操作都将投入一定的人力物力进行密切的观察记录，保证研究过程的严谨性，保障研究质量。

基于以上特点，RCT研究质量好，验证能力强，因而证据等级较高。无论是在传统的循证医学证据等级金字塔还是在更新的证据等级金字塔中，RCT的证据等级始终是原始研究中最高的，见图2。不同的是新的金字塔强调在评价证据等级时除了考虑研究设计外，还应考虑研究的质量，并对可能的偏倚进行综合评估。也就是，经审慎设计和严谨实施的RCT结果证据等级依然最高。此外RCT采用了随机化分组控制了选择偏倚和混杂偏倚，因此分析结果时不需要为了控制混杂而损失统计效能，因而RCT的研究效率较高。

点击查看大图

图2

循证医学证据等级金字塔^[6]。图2A为旧版；图2B为新版

点击查看大图

图2

循证医学证据等级金字塔^[6]。图2A为旧版；图2B为新版

虽然RCT被誉为干预效果评价的"金标准" ，但这类设计依然存在以下不足，（1）经过了严格的筛选后研究对象的代表性不好，影响了结果的外部真实性；（2）研究设计过于严格，研究实施往往和真实的临床实践有差距；（3）常以替代终点作为研究的结局，研究结果的意义和价值存在不足。（4）虽然研究效率高，但是研究对人力、物力等研究资源的消耗是巨大的，研究的成本高。（5）随机化分配受试者存在较大的伦理挑战，影响RCT的应用范围，并不是所有医学研究问题都采用RCT设计。

平行组设计RCT是最为经典也是应用最多的一类RCT设计。有研究者回顾了PubMed上检索到的2000—2006年发表的616篇采用RCT设计的文献，78%为平行组设计RCT，交叉设计RCT占比为16%，另有2%为析因设计RCT^[7]。平行组设计RCT中，受试者经随机化分配后，根据研究设计，2组患者间并没有交叉，即被分配到试验组的受试者只接受试验干预，对照组受试者只接受对照干预，见图1。

交叉设计RCT受试者既接受了试验组的干预也接受了对照组的干预，此时随机化分配的不是接受干预措施的不同，而是接受干预措施的先后顺序，即可能是先试验干预后对照干预，或先对照干预后试验干预，见图3。可以推测，交叉设计的样本量会比平行组设计少。但交叉设计同样存在一定的缺陷。在交叉设计RCT中需要通过洗脱期来消除前一阶段干预的影响，这使交叉设计RCT的应用受到了限制。因为并不是所有药物都能洗脱，也不是所有受试者的病情都能耐受经受洗脱期停药的影响^[8]。Elmagboul等^[9]在比较交互式语音应答系统和智能手机应用程序对痛风患者痛风急性发作报告可行性、使用偏好和满意度研究中，把44例痛风患者被随机分配到先采用交互式语音应答系统（12周）再采用智能手机应用程序（12周）组，和先采用智能手机应用程序（12周）后采用交互式语音应答系统（12周）组，在每个阶段结束时（12周末和24周末）调查受试者对不同技术的使用体验，结果发现两种技术可行性相似，但智能手机应用程序的满意度较高，并能捕获更多的痛风急性发作。

点击查看大图

图3

两阶段交叉设计随机对照试验示意图

点击查看大图

图3

两阶段交叉设计随机对照试验示意图

与一般的差异性比较统计假设不同，如果考虑到应用干预的实际临床价值或社会意义，那么研究的统计假设会发生改变。因此，从研究统计假设的角度，RCT可以分为优效性RCT、非劣效性RCT以及等效性RCT。

优效性RCT是指研究假设为试验干预优于对照干预，且试验干预的效应与对照干预之差应大于最小临床意义差值（minimal clinically important difference, MCID）^[10]。MCID可以简单理解为当试验干预组与对照干预组的效应之差小于这个值即可认为干预效果的差异没有临床意义。比如如果2种健康管理干预方式控制收缩压的差别仅相差5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，一般不认为2种干预措施效果存在差异。除了优效性研究假设外，如果研究者需要比较一个新的健康管理干预方案并不比现有的某个方案效果差，往往会选择非劣效性假设。非劣效性RCT是指新干预方案的效果与原有方案效果的差异小于MCID，即2种干预方案的差异没有临床意义。而等效性假设即新的健康管理干预方案与现有的某个方案效果差不多，即新方案的效果与原有方案效果的差异既大于-MCID又小于MCID。通过图5可以更直观理解优效性、非劣效性和等效性的概念，图中Δ即MCID结局评价指标，在图5的示例中是值越高越优。

点击查看大图

图4

优效性、非劣效和等效性随机对照试验示意图

点击查看大图

图4

优效性、非劣效和等效性随机对照试验示意图

无论是RCT还是其他研究设计类型中，研究对象的选择都关系到研究的成败。由于RCT研究属于实验性研究，所以将在RCT中的研究对象称为受试者。RCT作为一类验证性的研究设计类型，研究者会根据以往的研究结果审慎地选择合适的研究对象。在临床治疗性试验中，受试者选择标准的制定往往就是确定干预措施适用范围的过程。研究者会选择那些干预措施效果明显的患者作为受试者；从提高研究效率的角度出发，也常选择研究结局发生率较高的人群作为受试者；当然从保护受试者权益的角度出发，应选择那些干预对其无害的人群作为受试者。

在健康管理领域开展的RCT同样需要考虑上述问题，研究者在进行研究设计时应确定研究目标是针对一级预防，还是二级或三级预防，受试者应相应选择健康人群、高危人群或已患病人群。同时在确定受试者的时候还应考虑哪些特征的人群将最大程度地从研究的健康管理措施或方案中获益，并保证不纳入那些可能因实施了研究干预措施而受伤害的人群。如沈向英等^[3]探索家庭参与式延续护理对脑卒中患者的健康效应的影响，通过随机分配脑卒中患者至进行常规宣教的对照组和家庭参与式延续护理的干预组。这是针对患病人群的健康管理措施效果的比较。因此，选择了可以耐受干预措施的受试者开展研究，规定必须病情稳定可以进行功能锻炼的卒中患者才可以纳入成为受试者。而刘红梅等^[11]的研究则不同，是针对高危人群进行的健康管理干预，目标人群是社区中脑卒中的高危人群，因此在研究对象的纳入标准中重点规定了脑卒中"高危"的标准，即卒中风险预测量表评估10年卒中风险≥6%，以及脑血管功能积分值<75分。

随机分组是RCT最基本的特征，也是其科学性高的基础。因此如何制定随机分组方案，保证随机化不被破坏是RCT设计和实施中的关键点。研究者应注意，随机并不等于随意，随机化分配并不是根据研究者的意愿随意分配，也不是间隔若干个单位分配1名研究对象到试验组或对照组。常见的随机分组方法有以下几类，（1）简单随机（simple randomization），即受试者用掷硬币、抽签、随机数字表等方法来确定分组。这是较为常用的一类随机分组方法，实施起来比较简单，对设计要求不高，但是可能存在一定缺陷。如研究预设的试验组和对照组比例为1∶1，但通过简单随机分组，两组受试者比例可能并不完全相等，虽然这不会破坏随机化，但是因为影响了组间受试者的比例可能会影响研究的统计效能，尤其当样本量较少的时候，对统计效能影响就更大。因此，在样本量小于200的RCT中往往不推荐使用简单随机^[12]。

（2）区组随机（block randomization），即将一组研究对象（通常4～8人）作为1个区组，然后在同一区组内采用随机化分组。这种分组方法往往能避免简单随机分组中的缺陷，但也有研究者认为区组随机并不是真随机，对这种方法持质疑态度。此外，如果研究者选择区组随机，那区组的大小应保密。试想一下，如果试验组和对照组比例为1∶1，已知区组大小为4，已经入组3名研究对象，其中2人被分配到试验组，1人被分配到对照组，则几乎可以肯定即将入组的研究对象会被分配到对照组。也就是说如果区组大小是已知的，那随机分配的顺序可能被"破译" ，这会带来随机化分配被破坏的可能。

（3）分层随机（stratified randomization），即根据受试者某些重要的临床特征或危险因素分层（如年龄、性别、病情、疾病分期等），然后在每个层中进行随机分组，最后再合并成试验组和对照组。分层随机化分组优势是可保证分组结束后分层因素在组间分布的均衡性。但是分层随机只适合于有2～3个分层因素，而当分层因素较多时容易出现合并组间不均衡的情况。

此外，还有研究者把分层随机和区组随机联合使用，称为分层区组随机。这种方法在多中心RCT中尤为多见，研究者常会以不同的研究中心分层，在各中心内部进行区组随机分组。

在《中华健康管理学杂志》的57篇RCT文章中，发现有38篇（66.7%）并未提及随机分配的方法，而18项（31.6%）研究提及采用随机数字表法或简单随机法，仅有一篇提及采用区组随机法（1.8%）^[13]。

成功实施RCT的随机化有两个重要的相互关联的环节，一是采用合理的随机化方法产生不可预测的随机分配序列，二是采用分组隐藏和（或）隐匿（allocation concealment）方法保证随机分配序列的按计划执行。后者是保证随机化关键环节，同时也是容易被忽视的环节。实际操作中如果不注意随机分组方案的隐藏则随机化分配很可能会被颠覆，所以隐藏的目标其实防止随机分配方案被破译。有研究比较了采用了随机隐藏的RCT和没有采用隐藏的RCT，发现没有采用隐藏的RCT会高估疗效达40%^[14]。

常见的随机分组方案的隐藏多采用信封法和中心随机法2种方法。信封法即将事先编制好的随机分组方案隐藏在不透光的信封中，受试者入组后根据受试者的入组先后按顺序拆开信封，确定受试者的分组和应采用的干预措施。而中心随机法则是把事先编制好的随机方案保存在一个电话RCT随机中心（interactive voice response system，IVRS）或者网络随机中心（interactive web response system，IWRS），受试者入组后致电或登陆随机中心获得该受试者的分组信息，确定应给予的干预。通常大家会认为中心随机法隐藏随机分组方案比信封法更保险，但是中心随机法也存在缺陷，其一是费用较高，其二是当网络或电话线路不通畅可能会给研究的实施带来阻碍。

杨军红等^[13]在四位一体营养管理模式在儿童1型糖尿病治疗中的有效性评估的研究就是信封法的应用的实例。论文的方法部分说明，采用随机信件实现随机分组方案的隐藏，保证了随机化分配不被破坏。综上，在RCT研究中，必须注意随机分组方案的隐藏，减少选择偏倚。

盲法（blinding或masking）的使用是为了避免选择偏倚以及信息偏倚对研究结果的影响。在RCT中，盲法的应用是较为广泛的，通常指的是针对受试者分组信息设盲。一般来说，如果受试者本身并不了解自己的分组信息被称为单盲（single blinding）；如果除了受试者外，干预的实施人员也不知道试验的分组情况被称为双盲（double blinding），三盲（triple blinding）就是指除了受试者、干预实施者外，资料收集和分析人员也不了解试验分组情况。目前方法学届认为不能仅用单盲或双盲等字眼来描述盲法的使用。而应明确说明针对哪个群体使用了盲法，具体的实施方法是什么，并说明对研究会有什么影响。杨炯贤等^[15]在高蛋白饮食与标准蛋白饮食比较对肥胖和超重成年人三酰甘油和尿酸的影响的研究中，就采用了单盲即受试者并不了解分组情况，且文中方法部分简要说明了盲法实施的过程， "两组代餐产品均为相同空白包装，仅贴有A（高蛋白代餐）或B（标准蛋白代餐）标识。在整个干预实施过程中，实验的组织者和执行者均明确A和B代餐的内容及意义，受试者仅了解自己在A或B组，而不明确两组间的差异。"

虽然在RCT中盲法应用比较广泛，但仍有很多RCT从可行性角度出发并未使用盲法。未使用盲法的RCT被称为开放性RCT（open-label randomized controlled trial），也就是无论受试者还是干预实施者或结果评价和分析者都知道研究中的分组情况。这多见于有客观终点评价指标或盲法实施起来很困难的RCT中，如在健康管理研究领域，我们常常评价生活习惯改变的干预措施效果，这类干预难以实施盲法；在分析的57篇论文中，仅3篇（5.3%）提及使用了盲法。因为没有实施盲法可能会对结果造成偏倚^[16]，此时，更应选择客观的指标作为研究的终点评价指标，保证研究结果的科学性。

RCT中效应是通过比较结局变量（outcome variable）来评估的。在设计时就应明确主要结局（primary outcome）和次要结局（secondary outcome）是什么。在临床试验中，推荐选择有明确意义的临床事件如死亡率等作为主要结局。但是通常主要结局需要通过较长时间的随访观察，需要更大的样本量，或者需要更高的研究经费，因此临床研究中会考虑采用一些替代终点（surrogate endpoint）作为主要结局，可以减少样本量节约研究成本。比如在脑卒中的治疗试验中，临床结局应是死亡率，而部分研究者会选择神经功能缺损程度评分等作为研究的结局。在健康管理领域中依据研究目的不同、健康管理的目标不同，应合理选择结局变量，在分析的57篇RCT论文中，有16篇（28.1%）采用各类量表，如生活质量量表、抑郁焦虑量表、工作倦怠量表等，作为主要结局。其次在健康管理领域研究重点往往是比较不同健康管理方案的实施效果，而健康管理方案的最终效果除了与方案本身有密切关联外，同时还受目标人群对该健康管理措施的接受度、依从性的影响；因此，建议研究者将受试者的依从性和接受度作为次要结局在健康管理领域的RCT中做评价和比较。最后，在研究设计阶段除了要明确以哪个指标作为结局指标外，还应明确该结局变量的测量时间、测量方法以及判断标准，保证RCT的科学性和可靠性。

为了提高临床试验的透明度，降低选择性结局报告偏倚和发表偏倚，提高临床试验的真实性，并加强国际和地区间的科研交流，为患者和医生提供参考信息，国际医学期刊编辑委员会以及WHO都要求实验性研究需要在开展之前就在可公开访问的网站上进行研究注册，按标准化的格式公开研究设计信息。WHO国际临床试验注册平台一级注册机构有十几个。国内学者比较常用的美国临床试验注册中心（ClinicalTrial.gov）和中国临床试验注册中心（ChiCTR）。国际医学期刊编辑委员会宣布从2005年7月1日起，只发表已在公共临床试验注册机构注册的临床试验结果报告，因此越来越多的研究者践行这一规范。

但在我们检索到的健康管理领域的RCT研究论文中，极少提及完成了研究的注册工作。这可能和多数研究者认为健康管理方案的干预不属于临床试验有关。必须注意到的是，WHO对临床试验的定义是比较宽泛的，即临床试验是指以人为对象的前瞻性研究，预先将受试者或受试人群分配至接受一种或多种医疗干预，以评价医疗干预对健康结局的影响。其中"医疗干预"包括但不仅限于药物、细胞及其他生物制品、外科治疗、放射治疗、医疗器械、行为疗法、治疗过程的改变、预防保健等^[17]。从广义上看来，健康管理措施的干预也属于临床研究的范畴，为了提高健康管理领域实验性研究的规范化水平，推荐各位专家和研究者了解这一规范，并注意在RCT纳入第一例受试者前就完成RCT的注册工作。

一个由临床流行病学家、临床专业人员、统计学家和医学杂志编辑组成的国际性课题组，花费近2年的时间于1996年制作了一个随机对照临床试验报告的规范。这一报告规范称为"CONSORT （consolidated standards of reporting trials）声明" 。CONSORT声明是一套用于指导报告平行组RCT的统一标准，对规范试验报告格式、提高试验报告质量发挥了重要作用。CONSORT声明先后于2001年和2010年进行了2次修订，2010年版已为诸多知名生物医学期刊和编辑组织所采用，成为其评价RCT报道质量的主要标准^[18]。CONSORT声明除了可以帮助研究者规范、完整的总结健康管理领域RCT论文报告，其实在设计阶段可以作为自查清单来参考，减少设计环节的遗漏。因此，推荐各位专家和研究者关注2010年版CONSORT声明，表1是最为常见的平行组设计的CONSORT声明，针对各种类型的RCT设计CONSORT小组也推出不同的扩展，如：非劣效性和等效性RCT的报告规范、整群RCT的报告规范等。感兴趣的研究者可以通过浏览http://www.consort-statement.org/进行查看和学习。

点击查看表格

表1

2010年版CONSORT声明报告平行组随机对照试验项目核查清单

表1

2010年版CONSORT声明报告平行组随机对照试验项目核查清单

论文章节	主题	条目号	对照检查的条目
文题和摘要		1a	文题能识别是随机临床试验
		1b	结构式摘要，包括试验设计、方法、结果、结论几个部分
引言	背景和目的	2a	科学背景和对试验理由的解释
		2b	具体目的和假设
方法	试验设计	3a	描述试验设计（诸如平行设计、析因设计），包括受试者分配入各组的比例
		3b	试验开始后对试验方法所作的重要改变（如合格受试者的挑选标准），并说明原因
	受试者	4a	受试者合格标准
		4b	资料收集的场所和地点
	干预措施	5	详细描述各组干预措施的细节以使他人能够重复，包括它们实际上是在何时、如何实施的
	结局指标	6a	完整而确切地说明预先设定的主要和次要结局指标，包括它们是在何时、如何测评的
		6b	试验开始后对结局指标是否有任何更改，并说明原因
	样本量	7a	如何确定样本量
		7b	必要时，解释中期分析和试验中止原则
	随机序列的产生	8a	产生随机分配序列的方法
		8b	随机方法的类型，任何限定的细节（如怎样分区组和各区组样本多少）
	分配隐藏	9	用于执行随机分配序列的机制（例如按序编码的封藏法），描述干预措施分配之前为隐藏序列号所采取的步骤
	随机的实施	10	谁产生随机分配序列，谁招募受试者，谁给受试者分配干预措施
	盲法	11a	如果实施了盲法，分配干预措施之后对谁设盲（例如受试者、医护提供者、结局评估者），以及盲法是如何实施的
		11b	如有必要，描述干预措施的相似之处
	统计学方法	12a	用于比较各组主要和次要结局指标的统计学方法
		12b	附加分析的方法，诸如亚组分析和校正分析
结果	受试者流程	13a	随机分配到各组的受试者例数，接受已分配治疗的例数，以及纳入主要结局分析的例数
		13b	随机分组后，各组脱落和被剔除的例数，并说明原因
	招募受试者	14a	招募期和随访时间的长短，并说明具体日期
		14b	为什么试验中断或停止
	基线资料	15	用一张表格列出每一组受试者的基线数据，包括人口学资料和临床特征
	纳入分析的例数	16	各组纳入每一种分析的受试者数目（分母），以及是否按最初的分组分析
	结局和估计值	17a	各组每一项主要和次要结局指标的结果，效应估计值及其精确性（如95%可信区间）
		17b	对于二分类结局，建议同时提供相对效应值和绝对效应值
	辅助分析	18	所做的其他分析的结果，包括亚组分析和校正分析，指出哪些是预先设定的分析，哪些是新尝试的分析
	危害	19	各组出现的所有严重危害或意外效果
讨论	局限性	20	试验的局限性，报告潜在偏倚和不精确的原因，以及出现多种分析结果的原因（如果有这种情况的话）
	可推广性	21	试验结果被推广的可能性（外部可靠性，实用性）
	解释	22	与结果相对应的解释，权衡试验结果的利弊，并且考虑其他相关证据
其他信息	试验注册	23	临床试验注册号和注册机构名称
	试验方案	24	如果有的话，在哪里可以获取完整的试验方案
	资助	25	资助和其他支持（如提供药品）的来源，提供资助者所起的作用