血清乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)阳性是乙型肝炎病毒(HBV)感染的标志，而HBsAg清除是慢性乙型肝炎(CHB)最接近临床治愈的一个指标。HBsAg清除受宿主、病毒及抗病毒药物等因素的影响。该文就近年来关于CHB患者HBsAg清除的相关因素的研究进展作了综述。
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乙型肝炎病毒(HBV)感染是一项全球性的公共卫生问题，全球每年约有100万人死于HBV相关的终末期肝病[1]。目前已有证据表明，早期有效的抗病毒治疗可以延缓疾病的发展，预防肝硬化、肝癌的发生，改善慢性乙型肝炎(CHB)患者的预后[2,3,4]。近年来，大量CHB患者获益于长期抗病毒治疗。抗病毒治疗的理想目标为乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)的清除甚至血清学转换，这是接近临床治愈的目标，代表HBV感染者的免疫控制，可以实现安全停药或停药后不复发[5,6]。多个研究均报道目前常用的抗病毒药物治疗后HBsAg清除率仅为11%～11.7%[7,8]，如何利用现有条件与药物进行个体化治疗，让更多的患者达到理想的治疗目标是目前临床亟待解决的问题。本文将影响CHB患者HBsAg清除的相关因素及研究进展作一综述。
Liu等[9]对自发性HBsAg血清学转换的影响因素进行了研究，发现年龄是HBsAg自发清除的预测因素。该研究将不同年龄段患者的HBsAg清除率进行了分类，发现30～39，40～49，50～59及≥60岁的患者HBsAg年清除率分别为1.63%, 2.07%, 2.64%和4.29%，即HBsAg年清除率随着年龄的增大而升高，说明年龄较大者HBsAg清除率更高。Kobayashi等[10]对2 112例CHB患者进行长达15年的随访研究发现，男性及年龄在50岁以上的未接受治疗的CHB患者其HBsAg清除率更高(RR＝1.61，P＝0.018)。Choe等[11]发现，年龄<30岁的患者发生自发性HBsAg清除的概率低于年龄>50岁的患者。以上研究提示年龄较大者HBsAg清除率更高。我国HBV感染以母婴垂直传播为主，由母婴传播感染HBV的患者，在幼年时期因免疫功能不完善长期处于免疫耐受状态，HBsAg水平较高。随着年龄的增长，患者免疫功能逐渐健全，处于免疫耐受状态的患者进入免疫清除期，HBV的清除率会相应增加，这可能是年龄较大者HBsAg清除率高的原因。患者性别对HBsAg清除率的影响并不确定，有研究报道男性患者的HBsAg清除率高，但Choe等[11]发现女性较男性发生HBsAg清除的概率更高，但这一观点尚缺乏更多的循证医学证据。
Kobayashi等[10]对经过治疗的CHB患者的HBV感染家族史进行单因素分析，发现三代以内或近亲无HBV感染家族史者其HBsAg清除率更高。Choe等[11]发现高加索人种较其他人种更易发生HBsAg自发清除。Cheng等[12]针对HLA-DPA1附近的rs3077和HLA-DPB1附近的rs9277535两个单核苷酸多态性(SNPs)进行了一项关于宿主遗传因素影响CHB患者HBsAg自发清除的病例对照研究，发现SNPs可能与HBsAg自发清除有关，其研究结果为IL-28B基因型位于rs9277535位点的非GG(GA、AA)基因型患者HBsAg自发清除概率更高(OR＝1.83，95%CI：1.04～3.21，P＝0.034)。Sonneveld等[13]也发现IL-28B基因型与HBsAg清除有关，该研究中18例发生了HBsAg清除的患者都为IL-28B基因型，且rs12980275 AA基因型较AG与GG基因型能获得更高的HBsAg清除率(HR＝3.47，95% CI：1.04～13.48，P＝0 .042)。
Kobayashi等[10]对经过治疗的CHB患者的天冬氨酸转氨酶(AST)水平进行分析，发现AST水平>50 U/L对HBsAg清除有影响(RR＝1.47, P＝0.031)。Ruan等[14]对发生HBsAg血清学转换的CHB患者的临床特征进行了队列研究，发现拥有较强的免疫应答、较高的丙氨酸转氨酶(ALT)水平与HBsAg血清学转换有密切关系，其中ALT>80 U/L的患者较ALT<80 U/L的患者能较早实现HBsAg清除。一般来说，转氨酶水平可以反映机体的免疫功能状态，转氨酶水平升高，提示机体免疫功能增强，从而表现为HBsAg清除率和血清学转换率升高。但是，转氨酶水平与HBsAg清除及机体免疫功能之间的关系目前尚无定论，需要更多的临床研究加以证实。
HBV是以肝细胞内的共价闭合环状DNA(cccDNA)为模版来进行复制的，以cccDNA为模板转录成的mRNA，一部分用于翻译产生HBsAg，因此HBsAg水平可以反映肝内cccDNA的水平[6]。监测HBsAg水平不仅可以区分HBV感染的不同临床阶段，如区分免疫耐受期与免疫清除期[17]，还可以与HBV DNA水平的监测相结合来反映HBV慢性感染者的病毒复制状态，准确评价抗病毒治疗的效果[18]。近年来的一系列研究发现，血清HBsAg水平及其动态变化可以预测HBsAg清除甚至血清学转换[19]。Tseng等[20]对688例非活动性HBV携带者进行长期随访研究，发现HBsAg水平<10 U/mL对HBsAg清除有预测作用。Tseng等[21]的另一研究还发现对于发生了HBeAg血清学转换的患者，HBsAg<100 U/mL时的HBsAg清除率可达24.3%。上述两项研究说明，HBsAg水平越低，对HBsAg清除的预测作用越强。Chen等[22]发现对于非活动性HBV携带者，其HBsAg水平<200 U/mL，且2年内HBsAg水平下降≥1lg U/mL，对1年或3年内HBsAg清除的阳性预测值可分别达到97%和100%。Seto等[23]研究还发现对于HBsAg水平≥200 U/mL的患者，HBsAg水平每年下降0.5 lg U/mL对HBsAg的清除有较强预测作用。以上研究都说明HBsAg水平越低，下降速度越快，对HBsAg清除的预测作用越强。
较低的HBV DNA水平(HBV DNA水平不可测)可能是HBsAg清除的一个独立预测因素[13,24]。HBsAg自发清除常发生于HBV感染的非活动期，一项针对抗-HBe阳性患者的长期随访研究发现，对于基线HBV DNA水平不可测或治疗过程中HBV DNA水平降至不可测的患者，其HBsAg清除率随着随访时间的延长而升高，1，10，20和25年HBsAg自发清除率分别为1.2%，8%，25%和45%[25]。此外，Tseng等[21]的研究还发现，对于发生了HBeAg血清学转换的患者，HBsAg水平<100 U/mL的同时且HBV DNA<200 U/mL对6年内发生HBsAg清除的阳性预测值高达45.5%。
有研究发现，血清HBsAg定量与HBeAg定量呈正相关，HBeAg阳性患者的HBsAg水平明显高于HBeAg阴性患者[26,27,28]。一般来说，CHB患者在发生HBsAg清除前已发生HBeAg清除甚至HBeAg血清学转换。Kobayashi等[10]对经过治疗的CHB患者HBsAg清除的相关因素进行研究，发现HBeAg阴性较HBeAg阳性患者的HBsAg清除率更高(RR＝3.75, P<0.01)。李明慧等[29]也发现，HBeAg阴性患者的HBsAg清除/血清学转换率高于HBeAg阳性患者(21.7%和9.5%)，说明HBeAg阴性状态对HBsAg清除的影响更大。对于绝大多数CHB患者而言，HBeAg转阴及血清学转换是实现HBsAg清除的一个必经阶段。
Sánchez-Tapias等[30]研究发现，感染HBV A基因型的患者HBsAg清除率较D基因型高，他们还通过Cox回归分析发现HBsAg的清除与HBV A基因型相关。Flink等[31]对266例HBeAg阳性的CHB患者应用聚乙二醇干扰素(PegIFN)治疗一年，发现感染HBV A、B、C、D基因型的患者其HBsAg清除率分别为14%，9%，3%和2%，该研究中HBV A基因型的患者较D基因型患者经PegIFN治疗更易发生HBsAg清除(P＝0.006)。Malmström等[32]的研究也得出类似结论，发生HBsAg清除的患者在A、B、C、D四种基因型中的比例分别为36%(10/28)，5%(1/21)，0和11%(7/63)，A基因型与B、C、D三种基因型相比差异有统计学意义(P＝0.002)。Sonneveld等[33]发现CHB患者基线HBsAg水平表现为HBV A、B、D基因型高于C基因型(P<0.01)，且治疗过程中，A、B基因型患者HBsAg的下降幅度较C、D基因型患者大(P<0.01)。我国CHB患者以B、C两种基因型更为常见，有研究表明，B基因型患者的HBsAg清除率高于C基因型患者[34,35]，但在Flink和Malmström等[31,32]的研究中，B、C基因型患者的HBsAg清除率差异并无统计学意义，遂需要进一步研究加以证实。
HBV感染者常合并丙型肝炎病毒(HCV)或人类免疫缺陷型病毒(HIV)感染。Yeh等[36]对HBV/HCV重叠感染的患者应用PegIFN联合利巴韦林治疗24周和随访24周以上，发现在长期随访中有18.5%的患者发生HBsAg血清学转换，5年的累积发生率为25.6%，显著高于HBV单独感染者，这可能是由于HCV对HBV具有抑制作用，从而有更高的HBsAg清除及血清学转换率。该研究中HCV可能通过某种未知的机制抑制HBV，从而导致重叠感染者HBsAg的清除率更高。Matthews等[37]对PegIFN治疗的HBV/HIV重叠感染者进行长期随访，发现由于免疫功能缺陷，大量CD4＋T淋巴细胞被消耗，HBsAg不易发生清除。应用PegIFN后，随着CD4＋T淋巴细胞数量的升高，HBsAg的清除率也增加。这可能是因为HBV/HIV合并感染的患者由于病毒的作用免疫功能进一步被破坏，PegIFN发挥免疫调节作用，使患者的CD4＋T淋巴细胞升高，免疫功能得以部分恢复。该研究中HBsAg的清除率随着CD4＋T淋巴细胞的升高而升高，间接反映了HBsAg的清除与患者的免疫功能相关，免疫力高者，HBsAg清除率高。
目前常用的抗病毒药物包括IFN和核苷(酸)类药物两类。针对哪种药物能实现更高的HBsAg清除率，已有一些相关研究：Sonneveld等[38]发现PegIFN在清除HBsAg方面优于恩替卡韦(HR＝5.66，P＝0.027)；Lampertico等[39]比较了PegIFN治疗CHB患者48和96周时的疗效，发现两组的HBsAg清除率分别为0和6%，即延长PegIFN的疗程更易发生HBsAg清除；Boglione等[40]比较了恩替卡韦和PegIFN序贯疗法与PegIFN单药治疗的疗效，发现二者的HBsAg血清学转换率分别为20%和0，说明恩替卡韦和PegIFN序贯疗法在HBsAg血清学转换方面优于PegIFN单药治疗，但研究样本量小，需要扩大样本量加以验证；Lau等[41]将814例HBeAg阳性CHB患者分为PegIFN联合LAM组、PegIFN单药治疗组和LAM单药治疗组进行48周的治疗，第72周时随访观察发现三组HBsAg清除率分别为3.0%(8/271)、3.0%(8/271)和0，说明PegIFN无论是否联合LAM，其HBsAg清除率均高于LAM单药疗法；Marcellin等[42]对HBeAg阴性患者的抗病毒疗效进行研究，发现PegIFN联合LAM组、PegIFN单药治疗组和LAM单药治疗组的HBsAg清除率分别为2.8%(5/179)，4.0%(7/177)和0，三组的HBsAg血清学转换率分别为1.7%(3/179)，2.8%(5/177)和0，说明PegIFN为基础的疗法获得的HBsAg清除率和HBsAg血清学转换率均高于LAM单药疗法。上述研究结果提示，为提高HBsAg清除率及血清学转换率，选择PegIFN为基础的疗法并延长治疗时间，有利于让更多的CHB患者通过个体化治疗实现理想的治疗目标。
综上所述，HBsAg的清除率受多个因素的共同作用，其中基线HBsAg的低水平、自发或抗病毒治疗后快速下降及HBV DNA水平低于检测范围对HBsAg清除的预测作用较大。以PegIFN为基础的疗法HBsAg清除率仍然很低，而针对根除病毒细胞核内cccDNA的治疗方法及药物仍在研制之中，彻底治愈CHB还需进一步努力。随着研究的深入，找出最易发生HBsAg清除及血清学转换的因素，探寻最佳的治疗方案，将使更多患者受益。
