长期乙型肝炎病毒(HBV)感染不仅能够引起肝脏损伤，而且对患者肾脏功能也会产生影响。慢性HBV感染相关的肾功能损伤，主要包括：(1)HBV相关性肾炎；(2)肝肾综合征；(3)长期口服核苷(酸)类药物导致的肾功能损伤。该文主要介绍了HBV感染引起肾功能损伤的发病机制及其治疗原则，以期为进一步指导临床治疗提供基础。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
据世界卫生组织估计，全球约有慢性乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染者2.4亿[1]。长期的HBV感染不仅能够引起肝脏损伤，而且对患者肾脏功能也会产生影响。慢性HBV感染相关的肾功能损伤，主要包括：(1)HBV相关性肾炎；(2)肝肾综合征，常见于终末期肝病患者；(3)长期口服核苷(酸)类药物治疗导致的肾功能损伤。本文主要介绍了HBV感染引起肾功能损伤的发病机制及治疗原则，以期为进一步指导临床治疗提供基础。
1971年，Combes等[2]首次报道在1例53岁男性膜性肾病患者肾小球基底膜免疫复合物中发现有HBV抗原，此后陆续有报道发现HBV感染与多种病理类型的肾小球肾炎有关。我国在1989年10月召开的HBV相关性肾炎座谈会上，正式将本病命名为"乙型肝炎病毒相关性肾炎(HBV-associated glomerulonephritis，HBV-GN)"[3]。目前关于HBV感染者肾功能损伤的研究数据非常少，Amet等[4]进行的一项多中心横断面HARPE研究对活动性或非活动性慢性乙型肝炎表面抗原(Hepatitis B surface antigen，HBsAg)携带者的肾功能损伤发生情况进行了评估，其中入组的260例患者中伴有肾功能损伤者占64.6%。关于HBV相关性肾炎的发病机制尚未完全明确，目前主要存在以下观点。
HBV并非严格的嗜肝病毒，越来越多的研究表明HBV可以直接造成肾功能损伤。Chen等[5]用聚合酶链式反应(PCR)方法证实肾小管上皮细胞中存在闭合环状双链DNA(Covalentil closed circular，cccDNA)。截短型HBV表面抗原(MHBst)mRNA目前被认为是HBV复制激活的证据。于艳等[6]用原位杂交的方法对40例HBV-GN患者肾组织样本进行检测，证实MHBst mRNA主要在肾小管上皮细胞内表达，少数分布在肾小球固有细胞内。同时该研究首次发现HBV X基因编码的X蛋白(HBx)mRNA分布在细胞质和细胞核，具有反式激活作用，提示HBV可直接以肾固有细胞为宿主细胞(尤其是肾小管上皮细胞)进行转录，诱发肾组织病理损伤。
HBV直接损伤肾固有细胞的机制：(1)肾小球系膜增生。国内学者研究发现HBx可诱导肾小球系膜细胞(Glomerular Mesangial Cells，GMC)高表达肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1β、IL-6、激活细胞外调节蛋白激酶(Extracellular regulated protein kinases，ERK)1/2及核转录因子-κB(Nuclear transcription factor-κB，NF-κB)信号通路促进系膜细胞增殖，进一步研究证实PI3K/Akt信号通路也在其中发挥作用[7,8,9,10]。(2)足细胞损伤。张瑜[11]研究发现HBV相关性膜性肾病(HBV-membranous nephropathy，HBV-MN)患儿存在Caspase-3高表达促进凋亡，另外，HBx可使细胞周期蛋白B1(Cyclin B1)降解受阻，同时下调细胞周期蛋白A(Cyclin A)和上调细胞周期负性调节蛋白p21的表达，导致细胞周期阻滞于G2/M期，从而抑制足细胞增殖。尹晓玲和周建华[12]探讨HBx对足细胞补体活动的影响发现，HBx可能通过活化p38MAPK通路，上调小鼠足细胞CD59以及Cry基因和蛋白表达，抑制补体介导的足细胞裂解，导致HBV在足细胞潜伏感染，不易被清除，从而在HBV-GN发生发展中发挥作用。(3)肾小管上皮细胞凋亡增加。Hong等[13]用MHBst167转染人近端肾小管上皮细胞HK-2后，发现NF-κB大量活化，肾小管上皮细胞凋亡指数明显增加。孙莉静等[14]通过临床研究观察到HBV-GN患者近、远端肾小管上皮细胞凋亡指数明显增加，并通过实验检测发现Bcl-2、Bax在肾小管上皮细胞表达，推测HBV可能通过Bax-Bcl-2途径引起肾小管上皮细胞的凋亡。Deng等[15]用HBV DNA阳性血清培养人肾小管上皮细胞后细胞凋亡指数上升，Fas的表达率上调，且细胞凋亡指数和Fas的表达率及HBV DNA定量呈正相关。Hu等[16]研究显示，HBx能使Mcl-1发生转录后降解，使肝细胞对顺铂引起的细胞凋亡的敏感性增加，而顺铂治疗时Mcl-l的过度表达可抑制HBx引起的细胞凋亡。既往研究发现，肾小管上皮细胞和顺铂共培养时，随着时间的延长，Mcl-1蛋白水平逐渐下降，蛋白酶体3活化，线粒体释放细胞色素C，肾小管上皮细胞凋亡增加。因此我们推断，HBV可能通过激活NF-κB途径、Bax-Bcl-2途径、影响细胞周期、上调Fas表达、降低Mcl-l蛋白水平等共同作用诱发肾小管上皮细胞凋亡，从而发挥肾毒性作用。
肾小球内固有细胞的凋亡，可致肾小球滤过屏障受损，血浆蛋白质、脂质等生物大分子漏出，后者又可进一步诱导系膜细胞增殖以及细胞因子和细胞外基质合成增多、损伤肾小球基底膜及足细胞、刺激新月体形成，加重肾小球的炎性反应和硬化过程。此外，漏出的白蛋白及其结合物可经多途径诱导肾小管上皮细胞凋亡。
HBV抗原与宿主抗体结合形成免疫复合物沉积于肾组织是HBV-GN的主要发病机制，既往这一观点被广泛接受。研究发现，当动物体内存在外来抗原时，肾病的进展取决于循环内抗原与抗体的比例，免疫复合物的形成在肾功能损伤形成中发挥作用。多项研究表明，HBV-MN患者HBsAg、乙型肝炎核心抗原(Hepatitis B core antigen，HBcAg)和乙型肝炎e抗原(Hepatitis B e antigen，HBeAg)在肾小球均有沉积，诱导免疫复合物形成，导致内皮细胞及系膜细胞增生，造成肾功能损害[17,18,19]。其中，免疫复合物包括循环免疫复合物(Circulating immunocomplex，CIC)及原位免疫复合物。研究发现，以HBeAg为主的原位免疫复合物在肾小球的沉积是HBV-MN的主要发病机制之一[20]。有学者应用F(ab)2片段证实HBeAg是HBV-MN特定的沉积成分[21]。一项对入组HBeAg阳性儿童血清进行研究发现，HBeAg表现为游离型的小分子的HBeAg和与IgG相关的大分子的HBeAg两种不同的形式，后者存在于机体循环与肾脏组织中，该发现支持免疫复合物尤其是包含HBeAg的免疫复合物在HBV-MN的形成过程中发挥主要作用[22]。庄永泽等[23]研究发现Ⅰ～Ⅲ期HBV-MN患者肾组织nephrin蛋白表达明显下调，提示足细胞在疾病早期即受损伤，推测上皮下免疫复合物的形成引起补体活化并形成膜攻击复合物c5b-9，导致足细胞的细胞骨架发生改变，使得肌动蛋白(nephrin)与actin解离，最终导致nephrin表达下降。
Liu等[24]对14例HBV-MN患者CD4＋CXCR5＋TFH以及血清细胞因子水平进行分析，与健康对照组相比，HBV-MN患者CD4＋CXCR5、CD4＋CXCR5＋ICOS及CD4＋CXCR5＋PD-1＋TFH细胞出现频率增加，IL-17、IFNγ、IL-2、IL-10、IL-4和IL-21血清水平升高。与HBV感染免疫耐受期患者相比，HBV-MN患者CD4＋CXCR5＋TFH细胞及血清IL-21比例明显升高。研究发现，CD4＋CXCR5＋TFH细胞比例与肾小球滤过率呈负相关，CD4＋CXCR5＋ICOS＋TFH细胞发生率与24 h尿蛋白浓度呈正相关。值得特别指出的是，CD4＋CXCR5＋PD-1＋TFH细胞水平与血清IL-21水平、24 h尿蛋白浓度呈正相关。而治疗后CD4＋CXCR5＋、CD4＋CXCR5＋PD-1＋TFH细胞及血清IL-21水平显著下降，但IL-4、IL-10水平升高。由此推断得出，CD4＋CXCR5＋TFH细胞，尤其是CD4＋CXCR5＋PD-1＋TFH细胞可能参与HBV-MN的发病。
Wang等[25]研究发现，Notch 1与HBV-GN发病密切相关，结果表明HK-2细胞中Notch 1水平上调可以促进HBx诱导上皮间充质转化(Epithelial-mesenchymal transition，EMT)，促进肾小管、肾间质纤维化形成，加重肾脏疾病。同时，研究表明，Notch 1可以加重HBx诱导IL-4水平升高及IFNγ分泌下降，最终导致Th1/Th2细胞失衡。Zhou等[26]研究发现，Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)4上调可以抑制HBV复制，同时细胞不可避免地受到免疫损伤，免疫应答过强导致炎症因子过度激活与释放，最终造成肾脏自身免疫状态失衡，引起肾脏纤维化发生及蛋白尿出现。另外，黑色素瘤缺乏因子2(Absent in melanoma，AIM2)是一种干扰素诱导的HIN-200家族蛋白，在固有免疫中发挥重要作用，Zhen等[27]研究表明，AIM2水平与HBV-GN炎症密切相关，HBV DNA与AIM2结合可能启动Caspase-1信号通路，进一步刺激IL-1、IL-18的释放，导致肾功能损伤。可见，病毒介导的免疫损伤机制也是肾毒性原因之一。
人类白细胞抗原(Human leukocyte antigen，HLA)基因是最早发现的与疾病有明确关系的遗传系统。Bhimma等[28]对30例HBV-MN的黑人儿童肾组织进行HLA检测，发现HLAⅡ抗原频次中HLA DQB1*0603频率明显升高，推测在HBV-MN进展过程中，存在可能的遗传易感性。另外，有学者对42例HBV-MN儿童进行HLA-DRB和DQB1等位基因的研究发现，高加索人DQB1*0603可能与HBeAg难以清除相关，从而导致HBeAg沉积在肾小球基底膜上皮，进一步导致MN的出现[29]。此外还有研究表明，不同的HLA-DR2等位基因与不同的HBV-GN病理类型相关，HLA-DRB1*1502与膜性增生性肾小球肾炎(Membrane proliferative glomerulonephritis，MPGN)相关，HLA-DQB1*0601与HLA-DRB1*1502密切相连，也与HBV-GN的MPGN相关，HLA-DRB1*1501与MN相关[30]。由此我们认为，基因在HBV-GN的发生、发展中发挥重要作用。
肝肾综合征是发生于终末期肝病患者的一种潜在可逆的功能性肾衰竭。肝肾综合征病情进展快、生存期短，其诊治成为临床难点。肝肾综合征主要的病理生理机制不完全明确，主要观点如下。
肝硬化时，肝内血管变形、压缩、闭塞，门脉血流受阻、门脉压力增高，门脉循环中多种舒张血管因子如一氧化氮等增多，引起内脏血管床广泛舒张，造成有效动脉血容量(Effective arterial blood volume，EABV)、肾脏灌注压降低。为了维持血流动力学的稳定，包括交感神经系统(Sympathetic nervous system，SNS)、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)、精氨酸-抗利尿激素(Arginine vasopressin，AVP)在内的多种缩血管系统激活，肾内缩血管物质如血管紧张素Ⅱ、内皮素等增加，导致肾脏血流量及肾小球滤过率(Glomeml filtration rate，GFR)降低。此外，动物实验研究表明，肝硬化患者由于细菌移位使肿瘤坏死因子(Tumour necrosis factor，TNF)水平、一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase，NOS)活性增高，导致内脏血管舒张。Francés等[31]研究发现，肝硬化合并自发性细菌性腹膜炎(Spontaneous bacterial peritonitis，SBP)患者体循环中细菌DNA水平与体循环血管阻力呈负相关。另外，参与门体分流形成的促血管生成物质，如血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)、血小板源生长因子(Platelet-derived growth factor，PDGF)等，可以引起内脏血管对血管收缩剂的低反应性血管舒张。
在肝肾综合征的发生过程中，机体通过提高心输出量水平，克服EABV的降低，但是失代偿期肝硬化患者心脏储备功能有限，随着体循环抵抗的下降，心输出量相对降低。对初始血肌酐正常的肝硬化腹水患者进行研究发现，进展至肝肾综合征的患者存在动脉血压、心输出量显著降低[32]。Krag等[33]对24例肝硬化合并腹水的患者进行研究发现，与心指数高的患者相比，心指数低于1.5 L·min-1·m-2的患者肾小球滤过率会降低，发生Ⅰ型肝肾综合征的风险增加。
由于交感神经系统(Sympatheti nervous system，SNS)的激活及缩血管因子的刺激，肾脏血流及灌注压之间的关系发生改变，引起肾脏自动调节曲线右移，这一改变伴随着肝硬化的进展更加明显。这就意味着肝硬化患者发生肾脏衰竭的风险更高，肾脏灌注压更加依赖动脉压，任何引起动脉压降低的事件均可降低肾脏血流量，从而诱发肝肾综合征。
前列腺素可引起肾内血管舒张，在肾脏血管收缩-舒张平衡中发挥作用。研究发现，肝肾综合征患者尿液前列腺素分泌及肾髓质环氧酶活性均降低[34]。目前肝肾综合征患者肾内前列腺素降低的具体机制尚不明确，可能与肾内血流量降低相关。
研究表明，80%的肝肾综合征患者存在肾上腺功能不全，其中血肌酐低于1.5 mg/dL的患者只占34%[35]。正常的肾上腺功能对维持动脉循环中内源性血管收缩的有效应答至关重要。肾上腺功能不全是造成机体循环失代偿进展出现肝肾综合征的因素，存在严重细菌感染的患者表现更为明显。
过多的一氧化氮积累可以引起内脏动脉血管舒张，导致EABV下降，从而激活机体缩血管系统，降低肾脏血流量，但肾内一氧化氮的缺乏也可以造成肾脏血流量的下降。肝硬化患者易存在对称性二甲基精氨酸(Symmetric dimethylarginine，SDMA)、非对称性二甲基精氨酸(Asymmetric dimethylarginine，ADMA)的积累。L-精氨酸(L-argi-nine，L-Arg)是血管内皮细胞合成一氧化氮的前体，在内皮运输过程中，SDMA与L-Arg竞争，导致L-Arg降低，并且ADMA可以抑制NOS的合成，二者共同作用引起肾内一氧化氮缺乏，最终导致肾脏血流下降[36]。
核苷类药物包括拉米夫定(Lamivudine，LAM)、替比夫定(Telbivudine，LdT)、恩替卡韦(Entecavir，ETV)，核苷酸类药物包括阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil，ADV)、富马酸替诺福韦酯(Tenofovir disoproxil fumarate，TDF)。已有研究报道，长期应用ADV、TDF可能造成肾功能损伤，而LdT、ETV可能对肾功能有保护作用，现分述如下。
多项研究表明，应用ADV及TDF治疗CHB具有肾毒性，并且随用药时间延长、用药剂量增加肾毒性发生率明显升高[37,38]，但具体发病机制尚未完全阐明。
ADV主要通过肾脏排泄，其毒性反应与人有机阴离子转运体(Human organic anion transporter，hOAT)密切相关。研究表明，肾小管OAT1对ADV有较强的亲和力，可以主动摄取药物使其在肾近曲小管浓度升高，从而抑制近曲小管细胞的线粒体DNA(Mitochondrial DNA，mtDNA)聚合酶，使近曲小管线粒体肿大、变形，mtDNA数量明显减少甚至耗竭，导致肾功能障碍[39,40]。另外，ADV可通过耗损近曲小管上皮细胞内的mtDNA损伤呼吸链，引起肾毒性[41]。由此长期应用ADV导致药物在肾脏近曲小管积累，引发肾毒性，最终肾脏对微小蛋白、氨基酸、糖原等吸收能力下降，严重者可造成肌酐水平升高，肾小球滤过率下降。另外，多药耐药相关蛋白(Multidrug resistance-associated protein，MRP)4在HEK293细胞过表达能够降低ADV的细胞毒性。Imaoka等[42]最新研究发现，MRP4基因敲除的小鼠应用ADV后肾脏清除率下降，并且药物肾脏浓度是野生型小鼠的2倍，证实MRP4参与ADV诱发肾毒性过程。ADV的长期应用可以损伤肾脏近曲小管对磷的重吸收功能，引起低磷血症、电解质紊乱。苏淼等[43]研究发现，SLC34A1的rs6420094多态性影响ADV治疗CHB患者的血磷浓度，其中血磷正常组rs6420094等位基因A出现的频率高于低磷血症组，而RGS14的rs4074995多态性与低磷血症的发生无关，提示rs6420094多态性可作为服用ADV的CHB患者血磷浓度的预测因子，但其中相关机制尚不清楚，需进一步研究。
健康人外周血单个核细胞(Peripheral blood mononuclear cells，PBMCs)能抑制肾小管上皮细胞的凋亡，PBMCs功能缺陷，细胞凋亡增加。刘晓宇等[44]探讨长期服用ADV对CHB患者外周PBMCs线粒体的损伤情况，发现长期应用ADV治疗CHB，对PBMCs中mtDNA水平有一定的影响。入组患者服用ADV 2年后mtDNA含量减少，但继续服用ADV 1年，mtDNA含量无进一步下降，进一步研究发现，口服ADV 2年时，患者血F2-异前列腺素(Isoprostanes)较对照组显著降低，并且两组患者丙二醛含量差异无统计学意义。大量研究表明，HBV本身可以损伤线粒体功能，HBV的作用可导致mtDNA大量减少，因此推测HBV导致的线粒体损伤远大于ADV对线粒体复制的抑制。但是，实验中ADV用量为10 mg/d，服药达3年，或许尚未达到毒性浓度，且线粒体的损伤存在阈值效应。因此，尚不能确定更长时间用药对线粒体的损伤情况，需要进一步观察。
TDF既往主要用于HIV感染的患者治疗。2008年8月TDF被推荐作为CHB患者口服抗病毒药物治疗。Kohler等[45]在动物实验中发现，应用TDF后，激光显像的显微解剖显示近曲肾小管的mtDNA含量降低，提示TDF可以引起肾近曲小管的线粒体毒性。进一步研究显示，OAT1参与TDF从血液到近曲小管的转运过程，MRP4在减少替诺福韦(Tenofovir，TFV)在近曲小管积累，促进药物从尿液排出的过程中发挥关键作用，但应用TDF的患者OAT1、MRP4的表达发生变化，最终导致肾功能损伤，推测基因调控参与该过程，具体机制尚未明确[46]。
HIV感染患者应用TDF过程中并发范可尼综合征、急性肾衰竭可见相关报道。研究发现肾脏不良反应的出现与MRP2多态性相关，例如V4171发生变异[47]或者MRP2调节输出蛋白酶抑制剂与MRP4调节输出蛋白酶抑制剂间的相互作用[48,49]，但TDF诱导近曲小管损伤与MRP2-V4171相关的具体原因尚未明确。另外，关于TDF肾毒性的研究主要集中于HIV感染患者，CHB患者发生肾损伤的概率很低，CHB患者应用TDF出现肾功能损伤的具体机制仍需进一步探讨。
LdT是一种强效抗病毒药物，HBeAg阳性CHB患者LdT治疗1年病毒学缓解率达60%，HBeAg阴性CHB患者达88%。Gane和Hou等[50,51]研究发现，长期应用LdT抗病毒治疗可以获得肾脏功能的持续改善，在存在肾脏损害持续升高风险的患者中表现更为明显，其具体机制尚未明确。Chan等[52]提出LdT可能通过增加肾脏血流改善肾小管失代偿。另外，有学者提出ADV抑制mtDNA复制能引起肾毒性，与之相反，LdT分泌的主要机制是被动扩散，从而不引起mtDNA的耗竭或者对肾小管细胞功能无毒性作用[53]。还有学者认为LdT可能对肾脏结构及炎症/纤维化通路发挥作用，对转运蛋白泵在近曲小管细胞表达的研究需进一步探索，以揭示LdT保护肾脏的作用机制[47,54]。Liang等[55]研究发现，应用LdT治疗后患者血清血管紧张素转换酶(Angiotensin converting enzyme，ACE)的mRNA表达水平下降、补体因子(Complement factor H，CFH)的mRNA表达水平升高，对ACE、CFH蛋白表达水平进一步研究发现入组的患者ACE蛋白表达水平降低，而CFH蛋白表达水平无明显变化，并且血清ACE水平与肾小球滤过率负相关，该发现可部分解释应用LdT患者获得肾功能改善的原因。
ETV是一种鸟嘌呤核苷类药物，能有效抑制HBV DNA聚合酶，迅速降低体内HBV复制水平，且病毒变异的发生率低，可迅速、有效、持续抑制病毒。Tsai等[56]进行了一项关于ETV、LdT治疗CHB患者安全性及有效性的配比研究，结果发现应用ETV治疗1年后可以获得肾功能的改善。苏婷婷等[57]应用ETV治疗肾功能不全患者，治疗52周后内生肌酐清除率(Ccr)>50 mL/min患者的肾功能及24 h尿蛋白定量水平可获得一定改善。ETV治疗HBV-GN能恢复肾功能，降低蛋白尿，具体机制尚未明确，可能通过降低HBV DNA水平，减少病毒直接感染肾脏细胞及HBV抗原-抗体复合物沉积于肾小球，或减轻HBV诱发的自身免疫应答，从而减轻肾功能损伤[58]。
HBV-GN的治疗主要关注两个方面，即抗病毒治疗与免疫抑制治疗。
大量临床研究表明，随着HBV复制活动减弱以及HBeAg的清除，HBV-GN患者蛋白尿能显著减少，肾功能改善，因此，抗病毒治疗是HBV-GN的主要治疗手段。抗病毒治疗包括干扰素(IFN)治疗和核苷(酸)类药物治疗。目前有可参考临床报道的药物主要包括IFNα、LAM和ETV。
1995年，中国台湾Lin[59]研究激素抵抗HBV-MN患儿接受IFNα治疗的反应，观察期为12个月，其中20例患儿接受IFNα治疗，治疗3个月时蛋白尿消失，总缓解率为100%，未使用抗病毒治疗的对照组中20例直到观察结束，仍有8例患儿存在持续严重蛋白尿，剩余12例患儿存在轻微蛋白尿，缓解率明显小于抗病毒治疗组。Yi等[60]进行的一项荟萃分析表明，应用IFN治疗HBV-GN可以缓解蛋白尿，有利于降低患者HBeAg、HBV DNA水平。另外，Pipili等[61]认为对于年轻的HBV-GN患者，在排除失代偿期肝硬化、自身免疫性疾病等疾病后，可使用Peg IFNα单药治疗，但实际使用时由于患者的耐受性差、抗病毒效果不佳等原因，该药已较少使用，取而代之的是更为安全有效的核苷(酸)类药物。
Tang等[62]应用LAM治疗10例病理为MN的HBV-GN患者，并与既往未用LAM的12例同样病理类型的HBV-GN患者进行比较，LAM治疗组蛋白尿显著减少、血白蛋白水平增高、ALT恢复正常，3年肾存活为100%。而对照组一直存在明显的蛋白尿，3年肾存活为58%，提示LAM可以改善HBV-GN的肾脏结局。LAM对HBV-GN治疗效果肯定，但存在累积耐药的风险。
国内外研究报道，ETV治疗HBV-GN可能迅速降低患者HBV DNA水平，恢复肝功能，具有良好的安全性和耐受性。苏婷婷等[57]研究表明，ETV治疗不同Ccr的HBV-GN患者可取得较好的生化学、病毒学、血清学应答，具有良好的安全性和耐受性。Ccr≥50 mL/min患者的肾功能及24 h蛋白尿定量水平可获得部分改善。
传统内科手段治疗肝肾综合征，在临床应用过程中并未取得有效疗效。近年来，随着对肝肾综合征发病机制认识的不断加深，肝肾综合征的治疗有了新的进展。
缩血管药物主要通过收缩已显著扩张的内脏动脉血管床，改善血液动力循环，增加外周动脉阻力，从而抑制内源性血管收缩系统，增加肾血流量和肾小球滤过率。此外，静脉滴注白蛋白可增强缩血管药物的治疗效果。
2010年EASL指南指出对Ⅰ型肝肾综合征患者的首选治疗方案为缩血管药物特利加压素联合白蛋白[66]。最新研究表明Ⅰ型肝肾综合征合并脓毒症的患者早期应用特利加压素联合白蛋白治疗是安全有效的[67]。万十千等[68]学者进行的高剂量、低剂量特利加压素治疗肝硬化合并Ⅰ型肝肾综合征的比较研究结果表明，特利加压素短期内(2周)改善肾功能作用具有一定的剂量依赖性。但在第14天，上述指标均显著恶化，提示特利加压素长期疗效并不理想，不能根本解决肾血流灌注不足和肾小球滤过率低下的问题。
去甲肾上腺素为儿茶酚胺类药物，可引起血管收缩，增加心排出量，改善肾脏灌注情况，提高GFR。研究表明，与特利加压素相比较，无论是Ⅰ型肝肾综合征还是Ⅱ型肝肾综合征，应用去甲肾上腺素治疗同样安全、有效[69]，并且去甲肾上腺素价格低、不良反应少。
2009年AASLD指南推荐Ⅰ型肝肾综合征患者使用奥曲肽和米多君联合白蛋白治疗[70]。Tavakkoli等[71]将去甲肾上腺素、白蛋白联合治疗肝肾综合征与奥曲肽、米多君、白蛋白联合治疗肝肾综合征进行对照研究，结果显示二者均可有效逆转肝肾综合征。
有研究评估了TIPS治疗对Child-Pugh评分小于12的Ⅰ型肝肾综合征患者的影响。结果表明，接受TIPS治疗，大约50%的患者在3个月内获得了肝肾综合征的逆转，30 d有效存活率达71%[72]。但应用TIPS存在并发肝性脑病、菌血症的风险。另外，胆红素水平达5 mg/dL及以上是TIPS治疗的禁忌证，肝肾综合征患者多为终末期肝病，胆红素水平高，限制了TIPS的应用。因此，临床医师对于患者是否适宜进行TIPS治疗应进行充分评估。
肝肾综合征应用RRT的适应证同没有肝硬化的急性肾损伤患者一样。由于肝肾综合征预后欠佳，大多数肾脏病学专家只推荐准备行肝移植的患者或已经接受肝移植的患者行RRT。不准备接受肝移植治疗的肝肾综合征患者，是否行RRT治疗存在争议。近期研究表明，Ⅰ型肝肾综合征患者如果不接受肝移植，RRT并不能改善生存率[73]。
肝移植已经成为慢性终末期肝病及急性肝衰竭患者挽救生命的方法，是治疗肝肾综合征的金标准。肝移植术后患者的肾功能可完全恢复，可以有效改善预后，但是改善程度尚不明确。Boyer等[74]研究显示无论肝移植是否可以逆转肝肾综合征，肝移植对于Ⅰ型肝肾综合征患者是有益的，这一点非常明确。
核苷(酸)类药物总体安全性和耐受性良好，但在临床应用过程中存在出现肾损害的潜在风险。因此，建议治疗前仔细询问相关病史，以减少风险。治疗过程中，密切监测肾功能、肌酐、尿素氮、肾小球滤过率等，一旦发现肾功能受损，应及时停药或改用其他药物，并给予积极的相应治疗干预。
HBV相关肾损害，由于缺乏理想的细胞模型及动物模型，其具体发病机制尚未完全明确。另外，HBV-GN、肝肾综合征等并发症的发生，使CHB患者疾病更加复杂，治疗难度加大，病死率升高；口服抗病毒药物产生的肾脏不良反应，限制了抗病毒药物的应用，使用药选择更加有限，远期预后不理想。因此对疾病发生机制的深入探讨，进一步指导有效治疗，必将是今后研究的主要方向之一。
利益冲突 无
