• 点赞 0
  • 分享 0
• 综述 •
黑色素瘤缺乏因子2炎性体在抗微生物感染中的研究进展
中华临床感染病杂志, 2016,09(1) : 87-91. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2016.01.017
摘要

固有免疫是机体抵抗病原微生物入侵的第一道防线。黑色素瘤缺乏因子2(Absent in melanoma 2，AIM2)作为DNA感受器，是固有免疫系统非常重要的一员，它识别病原微生物双链DNA形成AIM2炎性体，激活Caspase-1依赖的细胞焦亡且促进IL-18和IL-1β的成熟与释放，有助于宿主抑制和清除病原微生物。AIM2炎性体在抵抗李斯特菌、土拉弗朗西斯菌、肺炎链球菌、结核分枝杆菌、烟曲霉、牛痘病毒、小鼠巨细胞病毒及乙型肝炎病毒等感染中发挥重要作用。该文就AIM2炎性体各组分构成及其在抗微生物感染中的作用进行综述。

引用本文: 马迪, 刘兴楼, 方峰. 黑色素瘤缺乏因子2炎性体在抗微生物感染中的研究进展 [J] . 中华临床感染病杂志, 2016, 09(1) : 87-91. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2016.01.017.
参考文献导出:   Endnote    NoteExpress    RefWorks    NoteFirst    医学文献王
扫  描  看  全  文

正文
作者信息
基金 0  关键词  0
English Abstract
评论
阅读 0  评论  0
相关资源
引用 | 论文 | 视频

版权归中华医学会所有。

未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。

除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。

固有免疫对机体抵抗外来微生物的入侵非常重要，其通过调节促炎细胞因子、Ⅰ型干扰素(IFN)和抗微生物效应分子来抵抗微生物感染[1]。黑色素瘤缺乏因子2(Absent in melanoma 2，AIM2)作为固有免疫系统中的一种DNA感受器，可识别小鼠巨细胞病毒(Murine cytomegalovirus，MCMV)、牛痘病毒和李斯特菌等病原微生物双链DNA(Double-stranded DNA，dsDNA)，启动宿主固有免疫应答[2]。AIM2通过C末端的HIN(Hematopoietic expression, interferon-inducible nature, and nuclear localization)结构域识别dsDNA后，N末端的PYD(Pyrin domain)结构域与凋亡相关斑点样蛋白(Apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase activation and recruitment domain, ASC)的PYD结构域相互作用募集衔接子ASC，ASC通过CARD结构域与半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶-1(Caspase-1)前体的CARD结构域相互作用募集Caspase-1前体而形成AIM2炎性体(Inflammasome)，AIM2炎性体激活Caspase-1，裂解IL-1β前体和IL-18前体，最终促进IL-1β和IL-18的成熟与释放(图1)，从而清除病原微生物和启动适应性免疫应答[3,4]。活化的Caspase-1同时诱导细胞焦亡(Pyroptosis)，释放促炎因子引发炎症反应，抵抗细胞内微生物感染[5]。所以，AIM2炎性体作为固有免疫系统的一员，对抵抗病原微生物感染至关重要。

点击查看大图
图1
AIM2炎性体的组成及激活通路图
点击查看大图
图1
AIM2炎性体的组成及激活通路图
1　AIM2炎性体的组成和下游因子的作用
1.1　AIM2的结构

AIM2因在黑色素瘤中缺失而得名，最初肿瘤学家发现，黑色素瘤细胞中一种蛋白的表达缺失造成了细胞的增殖，因此将这种蛋白命名为AIM2。随着研究的深入，人们发现AIM2在许多其他病理生理过程中也发挥着重要作用。AIM2主要表达于细胞质中，在脾脏、小肠和外周血白细胞中均可表达[6]。AIM2属于PYHIN家族，人PYHIN家族成员包括AIM2、IFI16、MNDA和IFIX蛋白，鼠PYHIN家族成员包括P202、P203、P204、P205和P210蛋白等[7]。AIM2基因通过差减cDNA文库鉴定得到，位于人染色体1q22，长度为1 485 bp，编码蛋白由344个氨基酸分子构成，包括N端PYD结构域(氨基酸1～83)和C端HIN结构域(氨基酸157～354)，蛋白质分子量为39 487 000[8]。AIM2基因为IFN诱导基因，在IFN刺激下可以大量表达[9]。

1.1.1　AIM2的HIN结构域

AIM2通过其HIN结构域识别dsDNA，包括细菌、病毒、脊椎动物自身和人工合成的胞质dsDNA[4,10]。HIN结构域由一对串联的低聚糖/寡核苷酸折叠区(Oligonucleotide/oligosaccharide-binding fold，OB)组成，通过静电作用与DNA双螺旋的糖-磷酸骨架相互作用，与dsDNA序列无关[11]。在没有dsDNA刺激的情况下，AIM2通过PYD-HIN之间相互作用而自我隐蔽，使其不能激活下游信号通路；当dsDNA(至少80 bp)出现时，PYD-HIN的这种相互作用被打破，促使PYD募集并激活下游信号通路分子[12]。因此，HIN结构域对AIM2识别dsDNA，启动AIM2炎性体信号通路起着至关重要的作用。

1.1.2　AIM2的PYD结构域

PYD由6个α螺旋带连接而成，在α2螺旋处有一个高度保守的赖氨酸残基，能够稳定α3螺旋结构。通过酵母双杂交技术和麦芽糖连接蛋白融合技术发现，α2螺旋可能通过酸性和疏水残基与ASC的PYD结构相连。有研究显示，AIM2的PYD与ASC的PYD相互作用可能是通过前者酸性的α1螺旋与后者碱性的α2-α3螺旋相互作用和前者带正电的α5螺旋与后者带负电的α4螺旋相互作用[12]。PYD结构域对AIM2炎性体的形成具有重要作用，比如鼠p202感受器，虽然有连接DNA的HIN结构域，但是缺乏与ASC连接的PYD结构域，无法形成炎性体[13]。

1.1.3　炎性体衔接子ASC

衔接子ASC的基因位于染色体16p11.2-12，蛋白由195个氨基酸构成，分子量为22 000[14]。ASC的N端有PYD结构域，C端有CARD结构域，它可以作为一种接合器连接有PYD结构域的蛋白质与有CARD结构域的蛋白质。ASC与AIM2通过各自的PYD结构域相互连接，ASC通过自身CARD结构域连接Caspase-1的CARD结构域而募集并激活Caspase-1[15]。研究ASC-/-小鼠显示，ASC对激活Caspase-1和促进IL-1β的成熟必不可少，说明ASC对调节炎性体信号通路非常关键，但其具体机制尚未完全阐明[16]。

1.1.4　半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶

Caspase-1是最早发现的Caspase，以未活化的酶原形式存在于吞噬细胞的细胞质中。活化的Caspase-1不仅可以形成炎性体促进IL-18和IL-1β的成熟和分泌，而且还可以诱导细胞焦亡而清除病原微生物[5]。细胞焦亡首先是在感染了福氏志贺菌和鼠伤寒沙门菌的巨噬细胞中发现的，它是一种依赖Caspase-1的程序性死亡，能够通过处理吞噬了微生物的巨噬细胞而清除病原微生物。细胞焦亡不同于细胞凋亡和细胞坏死，具有以下特征：(1)细胞焦亡在Caspase-1激活后发生，可被选择性Caspase-1抑制剂(YVAD)所抑制；(2)发生焦亡时细胞膜表面可形成1～2 nm的孔而导致细胞溶解，并且释放出促炎反应物质[17]。

1.1.5　下游因子IL-18和IL-1β在抗微生物感染中的作用

Caspase-1被AIM2炎性体激活后，开始裂解IL-18前体和IL-1β前体，促进IL-18和IL-1β的成熟与释放[4]。IL-1β和IL-18以无活性前体形式(pro-IL-1β、pro-IL-18)在白细胞中合成，大多数存在于细胞质中，直至有裂解酶(ICE或Caspase-1)促使其成熟与释放[18]。IL-1β和IL-18的成熟与释放以非经典分泌途径进行，由于缺乏靶向运输至内质网的信号肽，不能通过经典的内质网-高尔基体分泌途径释放到细胞外，而是通过细胞外ATP作用于嘌呤P2X7受体而介导的一种"微泡脱落"途径进行的[19]。运输至细胞外的IL-18和IL-1β具有生物学活性，对机体抗感染有十分重要的作用。

IL-1β和IL-18通过IL-1受体拮抗剂(IL-1RA)来调节表达、加工和分泌。当外来病原微生物被模式识别受体(Pattern recognition receptor，PRR)识别时，pro-IL-1β和pro-IL-18在细胞内大量聚集，同时炎性体被激活，活化的Caspase-1将pro-IL-1β和pro-IL-18裂解成有活性的IL-1β和IL-18[2]。IL-18通过调节IFNγ，增强自然杀伤(NK)细胞的细胞毒性和调节Th1细胞的分化，来增强中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬和杀伤能力。实验证明，当缺乏IFNγ信号通路时，感染分枝杆菌和沙门菌的概率会增加[20]。IL-1β作用于Th17细胞，通过分泌IL-17和IL-22增强黏膜屏障功能，提高NK细胞杀伤活力而抵抗病毒感染[21]。所以，IL-18和IL-1β的成熟与释放与固有免疫应答密不可分，同时也是机体启动适应性免疫应答的桥梁，帮助宿主抵抗外来微生物的入侵。

2　AIM2炎性体在微生物感染中的作用
2.1　AIM2炎性体与细菌感染

AIM2炎性体作为宿主固有免疫系统非常重要的一员，有助于机体抵抗细菌的入侵。AIM2可识别细菌的dsDNA而激活炎性体通路，启动宿主固有免疫应答，从而抑制或者清除细菌[2]。目前，已有一些实验研究表明，AIM2炎性体有助于机体清除或者抑制某些细菌的入侵，例如，李斯特菌、土拉弗朗西斯菌、肺炎链球菌和结核分枝杆菌等[22,23,24,25]。

2.1.1　AIM2炎性体与李斯特菌

李斯特菌为革兰阳性杆菌，常在免疫功能不全的宿主体内造成食源性感染。李斯特菌进入吞噬细胞且被吞噬体吞噬后，释放李斯特菌溶菌素O(LLO)来干扰吞噬体膜，从而使李斯特菌逃逸到细胞质中[26]。起初认为，李斯特菌被LLO带入细胞质之后，被NLRP3(NOD-Like receptors)、NLRP4或其他识别器识别而启动固有免疫应答，但是各种实验研究否定了此猜想[27]。后来试验也证实：用李斯特菌感染NLRP3-/-和NLRP4-/-巨噬细胞后，IL-18和IL-1β的分泌与正常巨噬细胞相比只有轻微降低；但李斯特菌感染AIM2-/-巨噬细胞后，分泌的IL-18和IL-1β与正常巨噬细胞相比明显降低[22]。IFN诱导AIM2基因表达，实验证实，李斯特菌感染IFNαAR1-/-巨噬细胞(敲除IFNⅠ型受体基因后的巨噬细胞)和正常巨噬细胞相比，前者IL-1β水平明显低于后者，进一步表明，抑制IFN后，AIM2的表达受抑制，而导致IL-18和IL-1β表达障碍[28]。

2.1.2　AIM2炎性体与土拉弗朗西斯菌

土拉弗朗西斯菌感染宿主巨噬细胞后诱导产生IFN和激活Caspase-1。前者可能是通过STING-TBK1-IRF3信号通路[28]，后者则与AIM2炎性体的激活有关。实验证实，土拉弗朗西斯菌感染AIM2-/-巨噬细胞后，缺乏激活的Caspase-1，不能分泌IL-1β，说明其通过AIM2炎性体通路激活Caspase-1进而促进IL-1β分泌[23]。在AIM2-/-小鼠体内，土拉弗朗西斯菌可激活IFN通路，但与正常小鼠相比，AIM2-/-小鼠病死率明显上升，显然，IFN信号通路并不足以帮助机体抵抗弗朗西斯菌。土拉弗朗西斯菌于巨噬细胞的吞噬体中被降解后进入巨噬细胞胞质，胞质中DNA被AIM2识别，激活Caspase-1炎性体通路，从而抑制和清除土拉弗朗西斯菌[29]。

2.1.3　AIM2炎性体与肺炎链球菌

肺炎链球菌的肺炎球菌溶血素(Pneumolysin，PLY)是主要毒力因子，能够在含有胆固醇的膜上连接胆固醇形成一个环形和圆弧形的膜孔，最终导致细胞溶解。肺炎链球菌感染巨噬细胞后，PLY是激活Caspase-1进而导致IL-18和IL-1β成熟释放的必要因素[30]。实验证明，肺炎链球菌感染AIM2-/-巨噬细胞后，激活的Caspase-1明显降低，IL-1β、IL-18和乳酸盐脱氢酶(Lactate dehydrogenase，LDH)的表达量也降低，说明AIM2炎性体对激活Caspase-1抵抗肺炎链球菌非常重要。但是，肺炎链球菌为胞外生长菌，而AIM2只能识别胞质DNA，那么，AIM2是如何识别肺炎链球菌的呢？其具体机制并不清楚，可能是PLY从自溶细胞或死亡细胞中释放出来时，破坏了吞噬体膜的稳定性，从而使细菌中的DNA漏入细胞质中，激活了AIM2炎性通路[24]。因此，AIM2炎性体也参与固有免疫系统抵抗肺炎链球菌感染。

2.1.4　AIM2炎性体与结核分枝杆菌

有实验证明，IL-1β可帮助宿主抵抗结核分枝杆菌感染[31]；IL-18也可通过IFNγ介导的Th1反应来抵抗其复制和感染[32]。然而，NLRP3介导的炎性体反应对结核分枝杆菌感染并不敏感[33]。AIM2-/-小鼠更容易感染结核分枝杆菌，并且小鼠AIM2-/-巨噬细胞中IL-18和IL-1β的表达量都很低，Th1反应也受到影响[25]。结核分枝杆菌的dsDNA存在于细胞质中，刚好可以被AIM2识别，表明宿主确实可以通过AIM2炎性体来抵抗结核分枝杆菌感染。

2.2　AIM2炎性体与真菌

实验研究表明，NLRP3炎性体参与抵抗多种真菌的感染，比如，白假丝酵母菌、巴西芽生菌等[34,35]。虽然AIM2炎性体与NLRP3炎性体都是通过激活Caspase-1，诱导细胞焦亡、分泌IL-18和IL-1β，直接清除或启动适应性免疫应答而抵抗外来微生物的入侵，但是，目前关于AIM2炎性体参与抵抗真菌感染的报道仍较少[36]。实验性研究表明，AIM2炎性体对宿主抵抗烟曲霉菌的感染起着至关重要的作用[37]。烟曲霉为腐生菌，免疫功能缺陷患者通过吸进分生孢子(conidia)而致病[38]。机体通过TLR和CLR识别烟曲霉只能诱导产生促炎细胞因子和IL-1β前体[39]。AIM2可以识别dsDNA而形成炎性体，NLRP3能够识别ATP、二氧化硅、细菌毒素及核酸来形成炎性体。两者都是通过ASC募集Caspase-1形成炎性体，从而激活Caspase-1依赖的细胞焦亡且促进IL-18和IL-1β的成熟与释放。烟曲霉感染AIM2-/-小鼠或者NLRP3-/-小鼠后，激活的Caspase-1、IL-18和IL-1β量与正常小鼠相比变化不大；但是，烟曲霉感染AIM2-/-和NLRP3-/-小鼠后，没有激活固有免疫反应和促炎因子的形成，导致烟曲霉菌丝在小鼠肺血管内广泛传播[37]。以上说明AIM2炎性体参与了抵抗烟曲霉感染的机制。

2.3　AIM2炎性体与病毒感染

有实验研究显示，AIM2可以识别某些病毒dsDNA，激活AIM2炎性体途径，而直接清除病毒或者抑制病毒的复制，例如，小鼠巨细胞病毒和牛痘病毒[2]。后来有研究表明，乙型肝炎相关性肾炎(HBV-GN)与AIM2炎性体有一定程度的关系[40]。

2.3.1　AIM2炎性体与MCMV和牛痘病毒

MCMV感染小鼠骨髓来源树突状细胞(BMDCs)后，完全依赖AIM2炎性体激活Caspase-1，引起IL-1β的成熟与释放。MCMV感染AIM2-/-巨噬细胞时，IL-18的血清水平和与其相关联的NK细胞分泌的IFNγ明显降低，并且病毒滴度上升。AIM2识别细胞核中MCMV具体机制仍不明，可能是病毒粒子在没有核衣壳组装的情况下，病毒粒子DNA会进入细胞质而被AIM2俘获。牛痘病毒也能激活AIM2炎性体：在AIM2-/-巨噬细胞中，牛痘病毒诱导的IL-1β释放量明显降低，Caspase-1的裂解片段和IL-1β的成熟量也明显降低[2]。

2.3.2　AIM2炎性体与乙型肝炎病毒(HBV)

HBV-GN为免疫复合物相关肾炎，在HBV-GN患者的肾组织内可以检测到HBV。HBV的dsDNA可被AIM2识别，形成炎性体激活Caspase-1，导致IL-1β的成熟与释放，从而激活NF-kB的信号通路而导致肾组织的损伤。后有调查显示，AIM2的表达量与HBV相关炎症反应高度相关，在HBV感染和复制时，AIM2会激活炎性通路而导致肾组织损伤[40]。

3　小结

AIM2作为一种DNA感受器，通过HIN结构域识别dsDNA，通过PYD结构域募集ASC，激活下游信号通路。AIM2炎性体不仅激活Caspase-1介导的细胞焦亡，而且促进IL-18和IL-1β的成熟和分泌，清除病原微生物和启动适应性免疫应答。AIM2炎性体参与机体抵抗多种病原微生物感染，如结核分枝杆菌、烟曲霉、小鼠巨细胞病毒等。并非所有dsDNA病毒均可被AIM2识别，如单纯疱疹病毒(HSV)[2]，其不能激活AIM2炎性通路反应，可能与病毒长时间进化而形成的免疫逃逸有关。AIM2炎性体大多与NLRs炎性体一起作用于各种微生物感染，两者都可以引起细胞焦亡和促进IL-18和IL-1β的成熟和分泌，在抗微生物感染中具有协同作用。目前对AIM2炎性体的研究尚处于初级阶段，各种信号通路的激活机制还有待于深入研究。

利益冲突

利益冲突 　无

参考文献
[1]
KawaiT，AkiraS．Toll-like receptor and RIG-I-like receptor signaling[J]．Ann N Y Acad Sci，2008，1143(1):1-20．DOI:10.1196/annals.1443.020.
[2]
RathinamVA，JiangZ，WaggonerSN，et al．The AIM2 inflammasome is essential for host defense against cytosolic bacteria and DNA viruses[J]．Nat Immunol，2010，11(5):395-402．DOI:10.1038/ni.1864.
[3]
Fernandes-AlnemriT，YuJW，DattaP，et al．AIM2 activates the inflammasome and cell death in response to cytoplasmic DNA[J]．Nature，2009，458(7237):509-513．DOI:10.1038/nature07710.
[4]
HornungV，AblasserA，Charrel-DennisM，et al．AIM2 recognizes cytosolic dsDNA and forms a caspase-1-activating inflammasome with ASC[J]．Nature，2009，458(7237):514-518．DOI:10.1038/nature07725.
[5]
MiaoEA，RajanJV，AderemA．Caspase‐1‐induced pyroptotic cell death[J]．Immunol Rev，2011，243(1):206-214．DOI:10.1111/j.1600-065X.2011.01044.x.
[6]
DeYoungKL，RayME，SuYA，et al．Cloning a novel member of the human interferon-inducible gene family associated with control of tumorigenicity in a model of human melanoma[J]．Oncogene，1997，15(4):453-457．DOI:10.1038/sj.onc.1201206.
[7]
BrunetteRL，YoungJM，WhitleyDG，et al．Extensive evolutionary and functional diversity among mammalian AIM2-like receptors[J]．J Exp Med，2012，209(11):1969-1983．DOI:10.1084/jem.20121960.
[8]
ShawN，LiuZJ．Role of the HIN domain in regulation of innate immune responses[J]．Mol Cell Biol，2013，34(1):2-15．DOI:10.1128/MCB.00857-13.
[9]
ChoubeyD，DuanX，DickersonE，et al．Interferon-inducible p200-family proteins as novel sensors of cytoplasmic DNA: role in inflammation and autoimmunity[J]．J Interferon Cytokine Res，2010，30(6):371-380．DOI:10.1089/jir.2009.0096.
[10]
BürckstümmerT，BaumannC，BlümlS，et al．An orthogonal proteomic-genomic screen identifies AIM2 as a cytoplasmic DNA sensor for the inflammasome[J]．Nat Immunol，2009，10(3):266-272．DOI:10.1038/ni.1702.
[11]
AlbrechtM，ChoubeyD，LengauerT．The HIN domain of IFI-200 proteins consists of two OB folds[J]．Biochem Biophys Res Commun，2005，327(3):679-687．DOI:10.1016/j.bbrc.2004.12.056.
[12]
JinT，PerryA，JiangJ，et al．Structures of the HIN domain: DNA complexes reveal ligand binding and activation mechanisms of the AIM2 inflammasome and IFI16 receptor[J]．Immunity，2012，36(4):561-571．DOI:10.1016/j.immuni.2012.02.014.
[13]
LiH，WangJ，WangJ，et al．Structural mechanism of DNA recognition by the p202 HINa domain: insights into the inhibition of Aim2-mediated inflammatory signalling[J]．Acta Crystallogr F Struct Biol Commun，2014，70(Pt 1):21-29．DOI:10.1107/S2053230X1303135X.
[14]
MasumotoJ，TaniguchiS，AyukawaK，et al．ASC，a novel 22-kDa protein，aggregates during apoptosis of human promyelocytic leukemia HL-60 cells[J]．J Biol Chem，1999，274(48):33835-33838．DOI:10.1074/jbc.274.48.33835.
[15]
SrinivasulaSM，PoyetJL，RazmaraM，et al．The PYRIN-CARD protein ASC is an activating adaptor for caspase-1[J]．J Biol Chem，2002，277(24):21119-21122．DOI:10.1074/jbc.C200179200.
[16]
Fernandes-AlnemriT，WuJ，YuJW，et al．The pyroptosome: a supramolecular assembly of ASC dimers mediating inflammatory cell death via caspase-1 activation[J]．Cell Death Differ，2007，14(9):1590-1604．DOI:10.1038/sj.cdd.4402194.
[17]
FinkSL，CooksonBT．Apoptosis，pyroptosis，and necrosis: mechanistic description of dead and dying eukaryotic cells[J]．Infect Immun，2005，73(4):1907-1916．DOI:10.1128/IAI.73.4.1907-1916.2005.
[18]
HuisingMO，StetRJ，SavelkoulHF，et al．The molecular evolution of the interleukin-1 family of cytokines; IL-18 in teleost fish[J]．Dev Comp Immunol，2004，28(5):395-413．DOI:10.1016/j.dci.2003.09.005.
[19]
MacKenzieA，WilsonHL，Kiss-TothE，et al．Rapid secretion of interleukin-1beta by microvesicle shedding[J]．Immunity，2001，15(5):825-835．
[20]
OttenhoffTH，VerreckFA，Lichtenauer-KaligisEG，et al．Genetics，cytokines and human infectious disease: lessons from weakly pathogenic mycobacteria and salmonellae[J]．Nat Genet，2002，32(1):97-105．DOI:10.1038/ng0902-97.
[21]
van de VeerdonkFL，NeteaMG，DinarelloCA，et al．Inflammasome activation and IL-1β and IL-18 processing during infection[J]．Trends Immunol，2011，32(3):110-116．DOI:10.1016/j.it.2011.01.003.
[22]
TsuchiyaK，HaraH，KawamuraI，et al．Involvement of absent in melanoma 2 in inflammasome activation in macrophages infected with Listeria monocytogenes[J]．J Immunol，2010，185(2):1186-1195．DOI:10.4049/jimmunol.1001058.
[23]
Fernandes-AlnemriT，YuJW，JulianaC，et al．The AIM2 inflammasome is critical for innate immunity to Francisella tularensis[J]．Nature Immunology，2010，11(5):385-393．DOI:10.1038/ni.1859.
[24]
FangR，TsuchiyaK，KawamuraI，et al．Critical roles of ASC inflammasomes in caspase-1 activation and host innate resistance to Streptococcus pneumoniae infection[J]．J Immunol，2011，187(9):4890-4899．DOI:10.4049/jimmunol.1100381.
[25]
SaigaH，KitadaS，ShimadaY，et al．Critical role of AIM2 in Mycobacterium tuberculosis infection[J]．Int Immunol，2012，24(10):637-644．DOI:10.1093/intimm/dxs062.
[26]
PortnoyDA，AuerbuchV，GlomskiIJ．The cell biology of Listeria monocytogenes infection: the intersection of bacterial pathogenesis and cell-mediated immunity[J]．J Cell Biol，2002，158(3):409-414．DOI:10.1083/jcb.200205009.
[27]
FranchiL，KannegantiTD，DubyakGR，et al．Differential requirement of P2X7 receptor and intracellular K＋ for caspase-1 activation induced by intracellular and extracellular bacteria[J]．J Biol Chem，2007，282(26):18810-18818．DOI:10.1074/jbc.M610762200.
[28]
HenryT，BrotckeA，WeissDS，et al．Type I interferon signaling is required for activation of the inflammasome during Francisella infection[J]．J Exp Med，2007，204(5):987-994．DOI:10.1084/jem.20062665.
[29]
JonesJW，KayagakiN，BrozP，et al．Absent in melanoma 2 is required for innate immune recognition of Francisella tularensis[J]．Proc Natl Acad Sci U S A，2010，107(21):9771-9776．DOI:10.1073/pnas.1003738107.
[30]
GillespieSH，BalakrishnanI．Pathogenesis of pneumococcal infection[J]．J Med Microbiol，2000，49(12):1057-1067．DOI:10.1056/NEJM199505113321907.
[31]
Mayer-BarberKD，BarberDL，ShenderovK，et al．Caspase-1 independent IL-1beta production is critical for host resistance to Mycobacterium tuberculosis and does not require TLR signaling in vivo[J]．J Immunol，2010，184(7):3326-3330．DOI:10.4049/jimmunol.0904189.
[32]
SchneiderBE，KorbelD，HagensK，et al．A role for IL-18 in protective immunity against Mycobacterium tuberculosis[J]．Eur J Immunol，2010，40(2):396-405．DOI:10.1002/eji.200939583.
[33]
DorhoiA，NouaillesG，JörgS，et al．Activation of the NLRP3 inflammasome by Mycobacterium tuberculosis is uncoupled from susceptibility to active tuberculosis[J]．Eur J Immunol，2012，42(2):374-384．DOI:10.1002/eji.201141548.
[34]
TavaresAH，MagalhãesKG，AlmeidaRD，et al．NLRP3 inflammasome activation by Paracoccidioides brasiliensis[J/OL]．PLoS Negl Trop Dis，2013，7(12): e2595．DOI: 10.1371/journal.pntd.0002595.
[35]
BrunoVM，ShettyAC，YanoJ，et al．Transcriptomic analysis of vulvovaginal candidiasis identifies a role for the NLRP3 inflammasome[J]．MBio，2015，6(2):pii:e00182-15．DOI:10.1128/mBio.00182-15.
[36]
MadouriF，GuillouN，FauconnierL，et al．Caspase-1 activation by NLRP3 inflammasome dampens IL-33-dependent house dust mite-induced allergic lung inflammation[J]．J Mol Cell Biol，2015，7(4):351-365．DOI:10.1093/jmcb/mjv012.
[37]
KarkiR，ManSM，MalireddiRK，et al．Concerted activation of the AIM2 and NLRP3 inflammasomes orchestrates host protection against Aspergillus infection[J]．Cell Host Microbe，2015，17(3):357-368．DOI:10.1016/j.chom.2015.01.006.
[38]
DagenaisTR，KellerNP．Pathogenesis of Aspergillus fumigatus in invasive aspergillosis[J]．Clin Microbiol Rev，2009，22(3):447-465．DOI:10.1128/CMR.00055-08.
[39]
GresnigtMS，van de VeerdonkFL．The role of interleukin-1 family members in the host defence against Aspergillus fumigatus[J]．Mycopathologia，2014，178(5-6):395-401．DOI:10.1007/s11046-014-9776-y.
[40]
DuW，ZhenJ，ZhengZ，et al．Expression of AIM2 is high and correlated with inflammation in hepatitis B virus associated glomerulonephritis[J]．J Inflamm (Lond)，2013，10(1):37．DOI:10.1186/1476-9255-10-37.
　
　
展开/关闭提纲
查看图表详情
回到顶部
放大字体
缩小字体
标签
关键词
黑色素瘤缺乏因子2
半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1
凋亡相关斑点样蛋白
白细胞介素18
白细胞介素-1β
病原微生物
炎性体
小鼠
巨噬细胞
DNA