抗菌药物药代动力学/药效动力学(PK/PD)研究将浓度－时间－效应三者有机地结合起来，用以说明给予特定剂量药物后其在体内的药理作用随时间的变化趋势。PK/PD研究的应用有助于临床医师优化给药方案、减少药物不良反应的发生、控制耐药率，同时对推进敏感性折点改进和新药研发亦有重要作用。该文综述近年来有关抗细菌药物和抗真菌药物的PK/PD研究，以期为临床制订安全、有效的个体化给药方案提供理论依据。
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近年来，细菌耐药现象日趋严重，而新型抗菌药物的研发却无明显突破，因此优化使用现有抗菌药物、减少细菌耐药的发生已备受关注，特别是针对抗菌药物药代动力学/药效动力学的研究。其中，药代动力学(Pharmacokinetics，PK)主要是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄随时间变化的动态规律，并用数学公式进行描述；药效动力学(Pharmacodynamics，PD)则是研究药物对疾病的效果及药物剂量对疗效的影响。PK/PD研究将两者结合，提出了一个由药物、人体和致病菌这三元相互作用共同决定的概念，目的在于使抗菌药物的体内杀菌效果最大化以获得最佳的临床疗效，避免耐药菌产生。然而在其指导临床用药过程中，首先需要解决三个主要的问题：该抗菌药物与疗效相关的PK/PD参数是什么？参数的值是多少？体外实验模型的数据可否替代患者的预后？
目前，依据抗菌作用与血药浓度和作用时间的相关性将抗菌药物分为三类：时间依赖性、时间依赖性且抗菌药物后效应(Postantibiotic Effect, PAE)较长、浓度依赖性抗菌药物(表1)[1]。由于抗菌药物的靶浓度往往无法测定，通常使用体外最低抑菌浓度(MIC)作为PD指标，从而衍生出来的PK/PD参数有：血清抗菌药物浓度时间曲线的面积和MIC的比值(AUC/MIC)、血清中抗菌药物峰浓度和MIC的比值(Cmax/MIC)、血清中抗菌药物浓度大于MIC的时间与给药间隔之比(%T>MIC)。本文分别就抗细菌药物和抗真菌药物的PK/PD参数及优化给药方案的研究进展进行综述。
抗菌药物分类及药代动力学/药效动力学(PK/PD)参数特征
抗菌药物分类及药代动力学/药效动力学(PK/PD)参数特征
| 抗菌药物类别 | PK/PD参数 | 药 物 |
|---|---|---|
| 时间依赖性 | %T>MIC | 青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、5－氟胞嘧啶类 |
| 时间依赖性且PAE较长 | AUC0～24 h/MIC | 阿奇霉素、克拉霉素、万古霉素、替考拉宁、恶唑烷酮类、替加环素、氟康唑、三唑类 |
| 浓度依赖性 | AUC0～24 h/MIC或Cmax/MIC | 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、达托霉素、两性霉素B、棘白菌素 |
注：PAE. 抗菌药物后效应；%T>MIC. 血清中抗菌药物浓度大于MIC的时间与给药间隔之比；AUC0～24 h/MIC. 24 h血清抗菌药物浓度时间曲线的面积和MIC的比值；Cmax/MIC. 血清中抗菌药物峰浓度和MIC的比值
时间依赖性抗菌药物的抗菌能力与达到有效浓度时间的长短有关，无(或具短效的)PAE，通常当药物浓度达到最小有效浓度的4～5倍后再增加药物浓度并不会提高其抗菌效能，%T>MIC为主要PK/PD参数。
时间依赖性抗菌药物的代表药物为β－内酰胺类抗菌药物，该类抗菌药物对不同细菌所产生的PAE不同，对革兰阳性菌有1～3 h的PAE，而对革兰阴性菌，除碳青霉烯类外均缺乏明显的PAE。然而，即使碳青霉烯类抗菌药物具有一定的PAE，与疗效相关的PK/PD参数仍为%T>MIC[2]。对常见的细菌感染，青霉素类%T>MIC的目标值一般为29%～34%，氨曲南和头孢菌素类为35%～53%，碳青霉烯类为20%～26%[2]。不同药物针对不同感染部位达到抑菌效果的%T>MIC往往相似，但对不同病原体的%T>MIC却存在差异，如相比金黄色葡萄球菌，青霉素和头孢菌素达到抑制革兰阴性杆菌和链球菌生长所需的%T>MIC值更高，但碳青霉烯类对这三种病原菌都有相对较长的PAE，因此%T>MIC范围无明显差异[3]。
在临床应用过程中，β－内酰胺类抗菌药物通常需要通过增加给药次数或延长滴注时间来增加%T>MIC，以达到最佳的治疗效果。但值得注意的是，不是所有的β－内酰胺类抗菌药物都能够通过增加给药次数来提高临床疗效，对一些半衰期比较长的药物，增加给药次数并不能提高疗效，如头孢曲松的半衰期为8.5 h，12～24 h给药1次就能持续维持血浆药物浓度而不降低疗效。
迄今，已有体外及动物实验证实持续静脉滴注较间歇静脉滴注疗效更显著，特别是针对免疫系统缺陷的患者。一项前瞻性多中心临床研究发现，384例重症监护病房(ICU)重症患者接受β－内酰胺类抗菌药物治疗后，%fT>MIC(游离部分药物血清中抗菌药物浓度大于MIC的时间与给药间隔之比)低于50%的患者预后通常较差，其中20%间歇静脉滴注给药的患者%fT>MIC达不到50%，而只有7%持续静脉滴注者%fT>MIC达不到50%[4]。然而，另一些研究却显示间歇静脉滴注与持续静脉滴注相比疗效并无差别，原因可能是这些抗菌药物间歇静脉滴注时%fT>MIC已超过50%[5]。Chant等[6]对重症患者给予β－内酰胺类抗菌药物，使用不同给药方式的疗效进行荟萃分析证实，持续静脉滴注的给药方式降低了临床治疗的失败率，但对患者病死率的下降无明显影响，而进一步分析显示哌拉西林/他唑巴坦持续静脉滴注能明显降低患者的病死率。
该类抗菌药物的特点是对浓度杀菌依赖性小，有时间依赖性，且表现出一定的PAE，主要PK/PD参数为AUC/MIC。
大环内酯类抗菌药物能在细胞内聚集，因此对于细胞内病原菌能达到有效的抗菌活性。早期认为大环内酯类抗菌药物为时间依赖性抗菌药物，但经过多项动物实验后发现其具有PAE，且与抗菌活性相关的最优PK/PD参数为fAUC/MIC(游离部分药物血清抗菌药物浓度时间曲线的面积和MIC的比值)[7]。有关肺炎链球菌相关的社区获得性肺炎的研究证实，当fAUC0～24 h/MIC90达到25～35时，阿奇霉素和克林霉素可有效清除病原菌，获得良好的临床疗效[8]。对于泰利霉素(Telithromycin)，fAUC0～24 h/MIC90>3.375可有效清除肺炎链球菌[9]。
索利霉素(Solithromycin)属于第四代大环内酯类抗菌药物，其AUC/MIC的目标值尚未确定，但已有研究发现400 mg所能达到的AUC/MIC90为84[10]；而首日剂量800 mg后给与日剂量400 mg，上皮细胞衬液中的AUC/MIC>1.3，可达到抑菌作用，对于MIC≤1 mg/L的病原菌可达到99.9%的治愈率[11]。
当AUC/MIC>400时，万古霉素对金黄色葡萄球菌感染的临床疗效和微生物治愈率均有所提高[12]。但有学者认为万古霉素和替考拉宁为浓度依赖性，动物实验结果也证实Cmax/MIC与疗效相关，但其用于造模的实验鼠为中性粒细胞正常鼠，与常用的免疫缺陷鼠不同，中性粒细胞效应可能影响了PK/PD参数确定[13]。
万古霉素持续低浓度(<10 mg/L)已证实与万古霉素中介金黄色葡萄球菌(VISA)与异质性万古霉素中介金黄色葡萄球菌(hVISA)的产生有关[14]。临床对于肾功能正常的成年人在应用万古霉素治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染时推荐的剂量为15～20 mg/kg，1次/8 h或1次/12 h，单次剂量不超过2 g。Lim等[15]将20例MRSA感染者体内万古霉素PK和体外时间－杀菌曲线相结合，发现万古霉素三种给药方案(500 mg输注2 h 1次/12 h、1 000 mg输注2 h 1次/12 h和1 000 mg输注2 h 1次/8 h)在给药后2 d内血清中的MRSA滴度迅速降低；但是，对于肺部和脑脊液的MRSA感染，500 mg 1次/12 h的给药方案疗效不佳，而1 000 mg 1次/8 h和1次/12 h的给药方案则可以使患者的病情得到明显缓解，且两种给药方案的效果差异无统计学意义。一项前瞻性多中心随机临床试验发现，万古霉素持续静脉滴注与间歇静脉滴注相比，治疗结局差异无统计学意义，但间歇静脉滴注的血药浓度为10～15 mg/L，而持续静脉滴注维持在20～25 mg/L，即持续静脉滴注的给药量较间歇静脉滴注少，大约可减少23%的治疗费用[16]。
万古霉素对敏感性降低的金黄色葡萄球菌的抗菌效果与敏感菌株相仿，但替考拉宁的敏感性会至少下降至原来的1/100[17]。Schentag[18]发现临床治疗初期是替考拉宁发挥疗效的重要阶段，如果没有达到有效治疗浓度以上，可能会降低最终疗效，因此临床应用时推荐采用负荷给药方式，即6 mg/kg，静脉滴注，1次/12 h，连续3次负荷给药后改为6 mg/kg，1次/d维持，以确保治疗早期达到有效血药浓度(Cmin≥10 mg/L)从而发挥最佳疗效。
利奈唑胺为人工合成的恶唑烷酮类抗菌药物，PAE为1.8～3 h。利奈唑胺呼吸道的渗透性高于万古霉素，因此可以有效治疗金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌的呼吸道感染，对这两种菌达到抑菌作用所需的AUC0～24 h/MIC分别为22～167和48[19]。临床研究发现，利奈唑胺AUC0～24 h/MIC达到50～80时疗效良好，因此600 mg，2次/d，对于MIC为2～4 mg/L的病原菌感染可成功治愈[20]。Cojutti等[21]对23例接受利奈唑胺治疗药物监测的患者PK/PD资料进行回顾性分析(23例患者分为两组，组1：2～11岁，组2：12～18岁)，并应用蒙特卡罗模拟组1给予10 mg/kg 1次/8 h、15 mg/kg 1次/8 h和组2给予600 mg 1次/12 h的AUC0～24 h/MIC≥80或≥100达标率，三种方案对于MIC<1 mg/L的病原菌抑菌达标率≥ 90%，但对于组1中感染MIC>1 mg/L的病原菌患者，为达到更好地临床效果应增加给药剂量。
替加环素属于新型甘氨酰环素类抗菌药物，对肺炎链球菌和大肠埃希菌的PEA分别为8.9和4.9 h，AUC/MIC为预测临床和微生物疗效的最优PK/PD参数，fAUC/MIC>0.9时，临床治疗较好，而AUC0～24 h/MIC≥17.9时，微生物治愈率达100%[22,23]。常规给药方案为首剂量100 mg，随后50 mg 2次/d，疗程5～14 d。在复杂性皮肤软组织感染患者中，如病原体MIC≤0.25 mg/L，替加环素AUC0～24 h/MIC>17.925，则标准剂量即能获得较好的临床疗效；对于复杂的腹腔感染患者，当MIC≤0.5mg/L，AUC0～24 h/MIC>6.96时，也能得到预期的临床效果[24]。Ni等[25]采用PK/PD模型评估替加环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌不同给药方案的临床疗效，通过蒙特卡罗模拟分析5种给药方案(50 mg 1次/12 h、75 mg 1次/12 h、100 mg 1次/12 h、125 mg 1次/12 h和150 mg 1次/12 h)的临床疗效发现，目前推荐给药方案(50 mg 1次/12 h)不能达到良好的临床效果，为达到最优化治疗可根据病情增加用药剂量。
浓度依赖性抗菌药物具有较长的PAE和首剂量效应，临床疗效主要取决于峰浓度，PK/PD参数主要有Cmax/MIC和AUC/MIC。
体内、体外以及临床实验已证实，与高频次小剂量给药方案相比，日剂量单次给药不仅疗效更明显，且能减少药物在体内蓄积，从而降低不良反应的发生率[26]。细菌暴露于氨基糖苷类抗菌药物后，会出现对杀菌作用暂时、可逆的不应答反应，即适应性耐药，多发生在给药2 h后，6～16 h耐药性最高，24 h部分可恢复敏感性，40 h左右完全恢复。传统的临床给药方案，第二次及以后的药物以8～12 h间隙给药，正好为细菌适应性耐药最强期，不仅起不到有效地杀菌作用，反而会增强耐药性。
临床研究证实：随着Cmax/MIC的增加，氨基糖苷类抗菌药物的临床有效率增加，进一步实验表明，当Cmax/MIC为8～12时，临床有效率可达90%以上[27]。但氨基糖苷类药物的治疗窗较窄，在运用峰浓度提高疗效时，不能超过最低毒性剂量。
喹诺酮类抗菌药物对于革兰阴性菌，当AUC0～24 h/MIC≥100或Cmax/MIC>8时可发挥良好的细菌学疗效，其中AUC0～24 h/MIC的意义最为重要。对革兰阳性菌，如肺炎链球菌，当AUC0～24 h/MIC比值为30～40时即可获得较高的细菌清除率和治愈率[28]。有关资料报道，莫西沙星达到抑菌效果的fAUC0～24 h/MIC>52，环丙沙星治疗肠杆菌科血流感染，AUC0～24 h/MIC>250时治愈率明显提高(91.4% vs. 28.6%)[29,30]。
一项多中心前瞻性临床研究显示，给予左氧氟沙星500 mg口服，1次/d的给药方案，对于青霉素敏感的肺炎链球菌AUC0～24 h/MIC和Cmax/MIC分别为59和5.1，对于流感嗜血杆菌分别为118和10.2，推测该方案为目前临床左氧氟沙星治疗社区获得性下呼吸道感染的最佳方案[31]。
喹诺酮类抗菌药物的毒性作用呈浓度依赖性，因此在临床应用中限制了使用的最高剂量。给药间隔应综合考虑Tmax、PAE和AUC0～24 h/MIC，多数为日剂量1～2次给药。国内外对于该类药物日剂量单次给药的争议较大，目前，美国食品药品管理局(FDA)通过了左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星可采用日剂量单次给药，环丙沙星也正在申请批准中。
达托霉素为环脂肽类抗菌药物，对MRSA及耐万古霉素肠球菌(VRE)具有抗菌作用，与疗效相关的PK/PD参数为AUC/MIC，常用给药方案为4～6 mg·kg－1·d－1。在免疫力低下的小鼠腿部感染模型中，当达托霉素fAUC/MIC分别为171～442和38～157时，99%的MRSA和肠球菌被清除[32]。Hall等[33]建立体外VRE感染心内膜赘生物模型，采用达托霉素标准剂量(6 mg·kg－1·d－1)与高剂量(8、10和12 mg·kg－1·d－1)治疗，发现高剂量达托霉素能产生较持久的抗菌活性，因此对高接种量VRE感染，达托霉素剂量需≥10 mg·kg－1·d－1。Alder等[34]建立CD－1小鼠肠球菌肾脏感染模型，给予达托霉素不同剂量(5、10、25和50 mg/kg)皮下注射，发现当AUC/MIC≥42.7时细菌数量下降99%，结合临床给药4 mg/kg的PK数据，建议将药敏折点修改为≤8 mg/L(敏感)，≥16 mg/L(耐药)[现药敏折点为≤4 mg/L(敏感)，≥8 mg/L(耐药)]。
多黏菌素被认为是治疗多重耐药革兰阴性菌感染的"最后一道防线" ， PEA约为3 h，体外PK/PD模型提示fAUC/MIC为其主要参数，但不同菌株存在差异，对于铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌fAUC/MIC分别为23～46和7.4～17.6[35]。FDA推荐多黏菌素E甲磺酸钠注射剂剂量为2.5～5 mg·kg－1·d－1，分2～4次。Tan等[36]利用体外PK/PD模型模拟了黏菌素间歇静脉滴注(给药间隔为8、12或24 h)以及持续静脉滴注给药对2株异质性耐药菌的杀菌效果，结果发现在给药初期可见快速杀菌作用，但6 h后却出现了细菌再生，因此治疗多重耐药鲍曼不动杆菌时单用目前推荐剂量应特别注意防范耐药菌的出现。一项有关多重耐药铜绿假单胞菌血流感染的临床回顾性分析发现，保守的给药方案血药浓度低于MIC，达到最佳微生物清除效果的剂量应为6～12 mg·kg－1·d－1，针对肾功能正常患者给予多黏菌素9 MU分2～3次注射更为合理[37]。另有一例西班牙病例报告指出，多黏菌素1 000 000 IU 1次/6 h能有效治疗多重耐药鲍曼不动杆菌所致脑膜炎，脑脊液中AUC/MIC约为11[38]。
5－氟胞嘧啶(Flucytosine, 5－FC)为时间依赖性抗真菌药物，无(或具短效的)抗真菌后效应(Post－antifungal effect, PAFE)，抗菌活性与%T>MIC相关性最好。其主要通过干扰真菌核酸的合成起到抗真菌作用，但真菌对该药易产生耐药性，临床上一般将5－FC与其他抗真菌药物联用治疗侵袭性真菌感染。在白色假丝酵母菌感染的小鼠模型中发现，小剂量多次给药能优化5－FC的治疗效果，当%T>MIC达到40%～50%时，5－FC具有显著的抗菌作用[39]。目前尚缺乏对于新型隐球菌的相关研究，但现有的给药方案能维持抗菌疗效[40]。在曲霉感染小鼠实验中发现，给药间隔6 h的治疗效果优于间隔12 h和24 h[41]。5－FC给予150 mg·kg－1·d－1分4次给药(即每次给药37.5 mg/kg)的浓度超过90%白色假丝酵母菌的MIC，抗菌效果可持续12～14 h[42]。值得注意的是，针对目前5－FC的MIC分布，给予25 mg·kg－1·d－1也可达到的目标值，且当5－FC血清浓度超过50～60 μg/mL时，可出现骨髓抑制[43]。
三唑类抗真菌药物为抑菌剂，具有时间依赖性，且有长效PAFE，疗效与总剂量相关，与疗效相关的PK/PD参数为AUC/MIC。目前国外应用于临床的三唑类药物有氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑，前3种已在国内上市。不同动物实验研究证实，三唑类抗真菌药物治疗假丝酵母菌属感染，fAUC /MIC在25～50时，可达到50%的显性致死效应[44]。
一项关于90例假丝酵母菌血症患者给予氟康唑治疗效果的CART分析发现，AUC/MIC>25能明显提高生存率(80% vs. 50%)[45]。参考氟康唑在人体内的PK参数，但其对假丝酵母菌MIC≤8 mg/L时，为达AUC/MIC>25，所需日剂量为200 mg，而MIC达16～32 mg/L时，所需日剂量为400～800 mg[43]。当肌酐清除率<40 mL/min时，氟康唑的半衰期将延长至72 h以上，日剂量200 mg给药方案就能实现AUC/MIC的目标值。
伊曲康唑体外试验中发现其抗菌活性与浓度无显著相关性，但假丝酵母菌动物实验证明其抗菌活性和给药总剂量有关，泊沙康唑对曲霉属达到ED50和抑菌作用所需的fAUC/MIC的目标值仅为1.7～11[46]。假丝酵母菌动物实验及Ⅲ期临床试验证明AUC/MIC比值为20～25时，伏立康唑疗效显著[47]，但在用伏立康唑治疗小鼠隐球菌性脑膜炎的动物实验中却发现，达到稳定治疗终点所需的AUC/MIC较其他病原菌高，约为400，最佳剂量为800 mg/d[48]。临床使用伏立康唑时应注意，其主要通过肝脏代谢，肝损伤患者使用时需要优化给药方案。
多烯类药物是较早用于临床的一类抗真菌药，代表药物为两性霉素B及其脂质制剂。体外多项有关假丝酵母菌和丝状真菌的时间－杀菌研究显示，多烯类抗真菌药物杀菌方式呈浓度依赖性，且在浓度超过MIC的2～10倍时达到最大杀菌作用，具有较长的PAFE，且PAFE也呈现浓度依赖性，评价临床疗效的主要PK/PD参数为Cmax/MIC[49]。由于两性霉素B毒性较大(特别是肾毒性)，近年来研制出了几种含脂复合物，如两性霉素B脂质复合物(Amphotericin B lipid complex，ABLC)、两性霉素B胶质分散体(Amphotericin B colloidal dispersion，ABCD)和两性霉素B脂质体(Liposomal AmB，LAmB)。不同含脂复合物也具有不同的PK特征，如LAmB为单层脂质体小颗粒，在血清和中枢神经系统的浓度较高，而ABLC和ABCD则在胞内和网状内皮系统器官内浓度较高[50,51]。在中性粒细胞减少播散性假丝酵母菌病小鼠模型的研究中发现，当Cmax/MIC达到2～4时，两性霉素B具有显著的抗菌作用，接近10可达到最大的抗菌作用[52]。有关曲霉属的PD研究相对较少，有限的研究发现两性霉素B对曲霉属与假丝酵母菌属的PK/PD参数相似[53]。
有关PK/PD参数确定的临床研究较为有限，现有文献提示，当Cmax/MIC≥40时，LAmB疗效最为显著[54]。一项多中心前瞻双盲随机临床试验发现，LAmB高剂量给药14 d(10 mg·kg－1·d－1)与常规剂量(3～5 mg·kg－1·d－1)相比，并未明显提高疗效，反而会增加患者的肾毒性和治疗费用，提示给药量增加2～3倍并未显著地增加临床疗效，因此临床最大给药量不应超过5 mg·kg－1·d－1[55]。有学者提出日剂量持续静脉滴注可减少峰浓度，并降低输注相关不良反应及肾毒性[56]，但持续静脉滴注目前尚存在异议，部分研究也发现两种方案在肾毒性减轻率方面相仿。
棘白菌素是一类新型抗真菌药物，它通过抑制β－(1，3)－D－葡聚糖合成酶，阻断葡聚糖的生物合成，导致细胞壁结构破坏，从而杀灭真菌。目前国外上市的有卡泊芬净、阿尼芬净和米卡芬净，国内上市的只有卡泊芬净和米卡芬净。棘白菌素为浓度依赖性药物，且有长效PAFE，与疗效相关的PK/PD参数为Cmax/MIC或AUC/MIC，前者优于后者。但对于假丝酵母菌和曲霉的抗菌作用并非完全呈浓度依赖性，当达到最大浓度－效应后，随着浓度的升高反而会降低抗菌作用，可能与细胞壁的补偿机制和压力反应调节系统相关[57]。阿尼芬净对白色假丝酵母菌产生抑菌效果的fAUC/MIC需达到10～20，而fCmax/MIC需达到1[58,59]。1 915例侵袭性假丝酵母菌病感染患者接受米卡芬净治疗的临床试验发现，当AUC/MIC>3 000时，假丝酵母菌菌血症的治愈率高达98%[60]。
结合以上抗菌药物药效学的特点(表2)，合理、科学地使用时间依赖性抗菌药物的关键在于优化细菌暴露于有效抗菌药物浓度的时间，如果随意延长给药间隔(即减少每日给药次数)，将无法保证有效的%T>MIC，可能造成药物浓度长期处于使细菌亚致死水平，导致菌株产生选择性耐药。对于时间依赖性且PAE/PAFE较长的抗菌药物，可通过增加给药剂量或适当延长给药间隔来提高AUC/MIC，从而达到良好的抗菌效果。而对于浓度依赖性抗菌药物可通过减少给药次数，增加每次给药剂量，使AUC/MIC和Cmax/MIC值达到较高水平，但需要注意的是：该类药物1次/d给药的治疗方案并非适用于所有感染者，例如对感染性心内膜炎患者的治疗，氨基糖苷类抗菌药物仍需一日多次给药。此外，组织液中药物的峰浓度出现时间往往会滞后于血药峰浓度，从而造成基于血药浓度获得的Cmax/MIC值被过高估计，因此在制订给药方案时需综合考虑上述影响因素。
常用抗菌药物药代动力学/药效动力学(PK/PD)参数和推荐给药方案
常用抗菌药物药代动力学/药效动力学(PK/PD)参数和推荐给药方案
| 抗菌药物 | PK/PD参数 | 推荐给药方式 | |
|---|---|---|---|
| 时间依赖性 | |||
| β－内酰胺类 | Cmax＝4MIC时，%T>MIC达到40%～50%[2] | 半衰期短：日剂量多次给药或持续静脉滴注；半衰期长：日剂量1～2次给药[2] | |
| 5－氟胞嘧啶 | %T>MIC≥40%[39] | 日剂量分4次给药[42] | |
| 时间依赖性且PAE较长 | |||
| 大环内酯类 | 阿奇霉素和克拉霉素：AUC/MIC>30；泰利霉素：fAUC0～24 h/MIC90>3.375[8,9] | 日剂量1～2次给药[42] | |
| 糖肽类 | AUC/MIC≥400[12] | 日剂量2～3次给药[15] | |
| 恶唑烷酮类 | 利奈唑胺：AUC/MIC > 80～120 [19] | 日剂量2次给药[20] | |
| 新型甘氨酰环素类 | 替加环素：AUC24 h/MIC≥17.9[22,23] | 日剂量2次给药[25] | |
| 三唑类 | AUC/MIC>25[45] | 日剂量分1～2次给药[43] | |
| 浓度依赖性 | |||
| 氨基糖苷类 | Cmax/MIC＝10～12[27] | 日剂量单次给药[26] | |
| 喹诺酮类 | 革兰阴性菌：AUC24 h/MIC>125或Cmax≥10；革兰阳性菌：AUC/MIC>30[28] | 日剂量1～2次给药[31] | |
| 环脂肽类 | 达托霉素：fAUC/MIC＝171～442(MRSA)；fAUC/MIC＝38～157(肠球菌)[32] | 日剂量1次给药[33] | |
| 多黏菌素 | 铜绿假单胞菌fAUC/MIC：23～46；鲍曼不动杆菌fAUC/MIC：7.4～17.6[35] | 日剂量2～4次给药[38] | |
| 多烯类 | Cmax/MIC＝2～4[52] | 小剂量递增给药[55] | |
| 棘白菌素 | fAUC/MIC＝10～20[58,59] | 日剂量单次给药[60] | |
注：PAE.抗菌药物后效应；Cmax. 血清中抗菌药物峰浓度；MIC. 最低抑菌浓度；%T>MIC. 血清中抗菌药物浓度大于MIC的时间与给药间隔之比；AUC/MIC. 血清抗菌药物浓度时间曲线的面积和MIC的比值；fAUC/MIC. 游离部分药物血清抗菌药物浓度时间曲线的面积和MIC的比值；Cmax/MIC. 血清中抗菌药物峰浓度和MIC的比值；MRSA. 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌
目前，抗菌药物PK/PD研究已逐步成为现代抗菌药物治疗学的研究热点，对各种抗菌药物－人体－致病菌之间关系的深入研究，有助于我们科学地选择合适的药物种类、优化给药剂量和给药间隔、监测血药浓度及预测治疗效果，从而减少不良反应发生、控制细菌耐药发生，真正实现抗菌药物的合理应用。
利益冲突 无
