目前，结核性脑膜炎(Tuberculous meningitis, TBM)仍存在高病死率、高致残率的问题，以肺结核治疗方案为借鉴的传统治疗方案仍不能获得满意的治疗效果。鉴于中枢神经系统感染特殊性，抗结核药物脑脊液药代动力学选择药物是国际上提出TBM治疗新策略的基础。该文根据最新的循证医学证据，对近年来包括增加利福平剂量、联合喹诺酮类药物和早期加用利奈唑胺等TBM治疗新方案进行综述。
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结核性脑膜炎(Tuberculous meningitis，TBM)是由结核分枝杆菌引起的脑膜非化脓性炎症，是结核分枝杆菌感染最严重的类型。TBM虽然仅占结核分枝杆菌感染的1%左右，但病死率和远期致残率都很高[1,2]。由于目前抗结核药物在脑脊液中的相关资料尚不充足，既往的TBM治疗方案在药物的种类或剂量上基本参考肺结核的治疗方案，但未取得令人满意的治疗效果。鉴于中枢神经系统感染的特殊性，探索更适用于TBM的治疗新方案具有重要意义。本文基于最新的循证医学证据，对近年来TBM治疗新策略进行综述。
无论是早期应用链霉素进行鞘内注射，还是将血脑屏障通透能力强的异烟肼作为首选药物，保证有效的脑脊液药物浓度一直是选用抗结核药的主要标准之一。表1列举了主要的一线及二线抗结核药物的血脑屏障通透能力。目前的一线用药中，异烟肼和吡嗪酰胺通透比例很高，可达90%以上，喹诺酮类药物脑脊液通透性也相对较好，利福平、乙胺丁醇和链霉素血脑屏障通透性并不理想，但在急性期血脑屏障因炎症导致通透性增加，因此这些药物仍可作为强化期抗结核药物的选择。考虑到抗结核药物不同的血脑屏障通透特性，提高药物剂量或联合血脑屏障通透性较好的药物成为目前国际上基于药代动力学特点而提出的治疗新策略。
部分一、二线抗结核药物的脑脊液通透性[7]
部分一、二线抗结核药物的脑脊液通透性[7]
| 药物名称 | 通透比例 | 说明 |
|---|---|---|
| 异烟肼 | 80%～ 90% | 必需药物，脑膜通透性好 |
| 利福平 | 10%～ 20% | 必需药物，尽管通透性差，高剂 |
| 量可能提高疗效 | ||
| 吡嗪酰胺 | 90%～100% | 脑膜通透性极佳 |
| 乙胺丁醇 | 20%～ 30% | 脑膜炎症消退后通透性差 |
| 链霉素 | 10%～ 20% | 脑膜炎症消退后通透性差 |
| 卡那霉素 | 10%～ 20% | 脑膜炎症消退后通透性差 |
| 阿米卡星 | 10%～ 20% | 脑膜炎症消退后通透性差 |
| 莫西沙星 | 70%～ 80% | 脑膜通透性好 |
| 左氧氟沙星 | 70%～ 80% | 脑膜通透性好 |
| 对氨基水杨酸 | － | 除非有脑膜炎症，否侧脑膜通透 |
| 性可能极差 | ||
| 乙硫/丙硫异烟胺 | 80%～ 90% | 脑膜通透性好 |
| 环丝氨酸 | 80%～ 90% | 脑膜通透性好 |
| 利奈唑胺 | 40%～ 70% | 脑脊液药代动力学存在个体差异 |
注： "－" ．无相关数据
药代动力学研究是TBM治疗方案创新的基础，近期几项大样本的TBM临床试验也将目标药物药代动力学与疗效的关系作为研究的一部分，为临床试验结果的分析提供理论依据。但就目前较为有限的TBM药代动力学研究数据而言，脑脊液药物浓度与治疗效果之间的关系并不确切。例如提高莫西沙星剂量虽然可以增高脑脊液药物浓度，但对患者生存率没有明显改善[3,4]。Thwaites等[5]的研究发现环丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星的脑脊液浓度与患者病死率的关系呈一"U形"曲线，即脑脊液药物浓度较低和较高时，患者的病死率均上升，在药物浓度中等时患者的病死率最低。高药物浓度下患者病死率较高的原因，可能是药物通透性提高时血脑屏障破坏程度更重，病情更为严重。但类似的"U形"曲线在其他研究中并未出现[4]。目前仅在Ruslami等[6]的高剂量利福平研究中证实，与死亡患者相比，生存患者脑脊液利福平浓度更高。
综上所述，虽然TBM患者中抗结核药物药代动力学数据仍比较缺乏，不同研究之间也尚未得出较为一致的结论，但随着研究的深入，药代动力学有望在TBM治疗中发挥更大的作用。
由于血脑屏障的存在，一线抗结核药物利福平在目前指南推荐剂量下常不能达到有效的脑脊液浓度，因此增加利福平的剂量被寄予厚望。Heemskerk等[8]在越南开展的一项多中心、随机双盲对照研究显示：在标准治疗方案(3HRZE/6HR)基础上提高利福平剂量并且联合左氧氟沙星并不能提高成人TBM患者的生存率。该研究纳入2个临床中心817例符合临床诊断标准的TBM患者，入选者被随机分入标准治疗组和强化治疗组。标准治疗组接受9个月的口服标准治疗方案，其中利福平剂量为10 mg·kg－1·d－1；强化治疗组治疗前8周将利福平剂量增加至15 mg·kg－1·d－1；同时联合20 mg·kg－1·d－1的左氧氟沙星。经过9个月的随访，强化治疗组和标准治疗组分别有113和114例患者死亡，总体生存率、致残率及导致治疗中断的不良反应比例没有显著差异。这一结果与Ruslami等[6]静脉注射高剂量利福平联合莫西沙星的开放性II期临床试验研究结果完全不同。该研究纳入60例印尼临床诊断为TBM患者，最初14 d采用利福平联合莫西沙星联合治疗，剂量分别为口服标准剂量利福平(450 mg/d，相当于10 mg·kg－1·d－1)或静脉滴注利福平(600 mg/d)，以及口服莫西沙星800 mg/d、400 mg/d、乙胺丁醇750 mg/d。相比于口服利福平450 mg/d的患者，静脉滴注利福平600 mg/d的患者其脑脊液利福平浓度及6个月生存率均显著提高，且不良反应没有明显增加。造成这两项高剂量利福平治疗TBM的结果差异的原因可能有以下两点。首先，口服15 mg·kg－1·d－1的利福平可能不够。虽然目前没有公布药代动力学数据，但根据目前发布的临床研究资料，口服利福平900 mg/d(相当于20 mg·kg－1·d－1)仍不能达到静脉滴注600 mg/d的血药浓度或脑脊液药物水平[9]。其次，两个研究患者病情严重程度不同。越南研究中，病情更重的MRC II期和III期患者占61.1%，而印尼研究中MRC II期和III期患者占93%。因此重症患者可能在高剂量利福平治疗中有更多的获益。
关于增加利福平剂量后患者的安全性，目前已注册的临床试验中，利福平的最大剂量可达到1 350 mg/d(相当于30 mg·kg－1·d－1)。虽然关于肺结核的临床试验显示，利福平35 mg·kg－1·d－1并没有明显增加药物不良反应[10]，但考虑到亚洲人似乎更容易出现药物性肝损伤[11]，对此应特别警惕。此外，药代动力学研究显示，在TBM治疗中利福平脑脊液的浓度与血药浓度呈正相关[4]，而当口服利福平剂量在(10～35) mg·kg－1·d－1时，利福平血药浓度增加的幅度远大于利福平剂量增加的程度[10]，提示在一定范围内提高利福平的口服剂量对提升脑脊液利福平浓度可能起到事半功倍的效果。
综上所述，高剂量利福平研究的主要循证医学证据结论尚不一致，说明在TBM的治疗中，利福平的剂量仍值得进一步探索。
喹诺酮类药物作为耐药结核的二线用药，具有良好的血脑屏障通透性，是TBM治疗联合方案中的可选药物。体外实验中，莫西沙星杀灭结核菌的能力是喹诺酮药物中最强的[12]。在药物通透性方面，相较于环丙沙星和加替沙星，左氧氟沙星血脑屏障通透性最佳[5]。上文提到的越南研究[8]和印尼研究[6]除增加利福平剂量，也分别联合了莫西沙星和左氧氟沙星，但均未显示出对生存率有明显影响。原因一方面是喹诺酮药物浓度可能受到其他抗结核药物影响，印尼研究中与利福平联合使用会使莫西沙星血药浓度下降30%[13]。另一方面，喹诺酮类药物的疗效可能与病情严重程度有关。Thwaites等[5]在标准TBM治疗中分别加入环丙沙星750 mg，1次/12 h，左氧氟沙星500 mg，1次/12 h，加替沙星400 mg，1次/12 h，研究喹诺酮药物血液和脑脊液药代动力学及9个月时的治疗效果，结果显示总体上早期应用氟喹诺酮药物能改善TBM患者预后，但需要尽早使用，尤其是在出现意识障碍之前。而越南研究及印尼研究中病情较重的MRC II期和III期患者均占60%以上，疾病晚期应用喹诺酮类药物可能对预后改善不明显。Kalita等[14]的单中心开放性随机对照研究以标准治疗为对照组，左氧氟沙星(10 mg·kg－1·d－1)替代标准方案中的利福平为新方案组，两组6个月的病死率分别为38.3%和21.7%，但差异并无统计学意义；远期功能恢复两组相当。在安全性方面，该研究显示左氧氟沙星组不良反应停药比例更高，但在越南研究和印尼研究分别应用左氧氟沙星(20 mg·kg－1·d－1)和莫西沙星(800 mg/d)的情况下不良反应较对照组差异均无统计学意义。此外，在具体的喹诺酮药物选择上，目前尚没有明确的推荐。综上所述，在TBM患者中联合喹诺酮类药物具体的种类、剂量以及适合的人群都有待进一步研究。
利奈唑胺于2000年被批准用于治疗革兰阳性菌感染，其抗结核作用在耐多药结核的治疗中已经得到肯定[15]，并成为泛耐药结核的用药之一。将利奈唑胺应用于TBM治疗的新策略已有回顾性队列研究的证据支持。该研究[16]分析了中国33例MRC Ⅱ期或Ⅲ期的TBM患者，17例接受标准治疗，16例在标准治疗基础上加用4周利奈唑胺(1 200 mg/d)。结果显示，治疗4周时联合利奈唑胺的患者格拉斯哥评分、体温、脑脊液糖/血糖比值、脑脊液白细胞计数均显著好转，且在治疗2周时就有较高比例患者意识状况恢复正常，提示短期应用利奈唑胺能使重症TBM患者获益。
在使用利奈唑胺的过程中应关注其不良反应。利奈唑胺的不良反应存在疗程及剂量相关性。利奈唑胺治疗耐药结核病的荟萃分析显示，患者首次出现利奈唑胺相关不良反应的中位用药时间约10周[17]，不良反应率约60%[17,18]，以周围神经病(36.12%)及骨髓抑制(28.47%)最为常见，其中36%的患者因不良反应停药。当剂量大于600 mg/d时，不良反应及停药比例均明显提高[18]。利奈唑胺1 200 mg/d剂量治疗革兰阳性菌感染的研究显示，若疗程在28 d以内，骨髓抑制等严重不良反应的比例仅为1%左右[19,20]。在上述利奈唑胺治疗TBM的回顾性研究中，16例加用利奈唑胺的患者中4周内仅出现2例利奈唑胺相关不良反应(1例骨髓抑制，1例视神经病)，且停药后均可恢复，结果提示短期应用利奈唑胺较为安全。因此，结合利奈唑胺口服吸收好、脑脊液穿透性强等优点[21]，可以期待该药短期应用在TBM重症期间的治疗作用，长期治疗的剂量及疗程有待进一步解决。
随机双盲对照研究[22]及系统综述[23]均表明糖皮质激素能降低TBM的短期死亡率，但目前激素的应用仍然面临一些问题。首先激素具体应用的种类和剂量不明，各研究在这方面差异较大，地塞米松0.4 mg·kg－1·d－1的剂量[24]对中国人是否合适有待检验。其次，有研究指出，长远来看，地塞米松对5年生存率和致残率没有影响[25]，因此激素对TBM治疗长期预后的影响还有待观察。第三，糖皮质激素可能仅对部分的结核性脑膜炎患者适用。目前糖皮质激素降低TBM患者短期病死率的现象仅出现在HIV阴性患者中[22,23]，提示其效果可能受免疫状态的影响。LTA4H基因型差异可能导致对糖皮质激素反应不同[26,27]的发现也支持这一观点。所以，规范糖皮质激素使用方案、明确糖皮质激素对远期预后的影响以及探究糖皮质激素作用机制将是未来研究方向。
此外，抗炎药物包括阿司匹林和沙利度胺也被报道用于TBM的治疗中，但研究尚有各自的缺陷。有研究显示加用阿司匹林150 mg/d能显著降低TBM患者3个月时的病死率[28]，然而该研究中有选择地使用糖皮质激素可能造成偏倚；而另一项在儿童TBM患者中的研究则没有显示出加用阿司匹林的优越性[29]。加用沙利度胺的研究则因沙利度胺的不良反应提前终止[30]。
目前TBM仍存在高病死率、高致残率的问题，以肺结核治疗方案为借鉴的传统治疗方案仍不能获得满意的治疗效果。根据抗结核药物脑脊液药代动力学特点提出的增加利福平剂量、联合喹诺酮类药物和早期加用利奈唑胺等方案已经获得了一定的证据支持。正如联合糖皮质激素抗炎治疗过程中出现新问题一样，TBM的治疗中每一个进步的取得都伴随着新问题的产生，未来仍需要更多高质量的研究为TBM的治疗提供新的策略和思路。
利益冲突 无
