会议纪要
第七届全国病毒性肝炎慢性化、重症化基础与临床研究进展学术会议纪要
中华临床感染病杂志, 2017,10(5) : 394-400. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2017.05.015
引用本文: 王宇明, 邓国宏. 第七届全国病毒性肝炎慢性化、重症化基础与临床研究进展学术会议纪要 [J] . 中华临床感染病杂志, 2017, 10(5) : 394-400. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2017.05.015.
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第七届全国病毒性肝炎慢性化、重症化基础与临床研究进展学术会议于2017年3月24至31日在深圳召开。此次会议由中华医学会感染病学分会主办,西南医院感染病专科分院及深圳市第三人民医院共同承办。本次会议无论从规模和影响上都较前六届会议有所提高,是我国慢性肝炎和重型肝炎研究领域的一次重要盛会。感染病学分会主任委员侯金林教授出席并作了开幕式讲话,来自全国的病毒性肝炎领域的专家出席了大会,针对国内外最新版肝病各个指南进行了解读,报告了当今相关热门领域的重要研究进展和成果,对当前存在的挑战及未来发展方向提出了独到的见解,也为在下一步针对病毒性肝炎及肝病的基础研究和临床实践提供了重要的指导意见。会议共持续两天,近400名代表及专家出席了本次会议,大会特邀专家48位,其中共有26位专家在大会进行了专题报告。8位代表作了大会报告,就慢性乙型肝炎(CHB)新疗法、CHB治疗终点及停药、慢性丙型肝炎(CHC)小分子药物(DAAs)新疗法、HBV母婴传播、肝衰竭及其并发症(包括腹水、急性肾损伤等)、自身免疫性肝病及药物性肝病等热点和难点问题进行交流。继第六届深获好评的"学术争鸣",本届再次推出"HIV/HBV/HCV研究的争议与借鉴"、"肝硬化腹水"及"严重肝病的肾上腺皮质激素应用争议"三大热点专家讨论专题。同时,大会联合中华医学会感染病学分会和肝病学分会"CHB和慢性丙型肝炎(CHC)指南解读及防治教育项目",在会上还特别设置2017年最新指南解读专题。内容涉及病毒性肝炎及肝病基础和临床研究的多个方面,更贴近临床,实用性更强,旨在进一步提高对肝炎慢性化、重症化的诊疗水平,增进我国病毒性肝炎的基础和临床研究者的学术交流。现将本次大会的内容简要进行总结。

1 国内外最新版肝病各指南更新热点的解读

北京大学第一医院王贵强教授就我国《慢性乙型肝炎防治指南(2015版)》要点解读作了专题报告。与2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》相比,2015年版指南仅聚焦于CHB的预防、诊断和抗病毒治疗,同时增加或更新了基础研究、诊治方面的最新研究结果和观点。在病原学方面,新增加了HBV感染所需的细胞膜受体,即肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白(NTCP)。在诊断方面,2015版指南增加了基线抗-HBc定量及血清HBsAg定量检测在疾病进展中的预测、抗病毒疗效和预后的应用;增加了APRI评分、FIB-4指数在肝纤维化非侵袭性诊断中的应用;病理学诊断增加了Metavir评分系统;并且提出了对部分适合的患者应尽可能追求临床治愈,同时增加了CHB的三个治疗终点。在抗病毒治疗方案及管理方面,2015版指南优先推荐高基因耐药屏障的核苷类药物(NUCs)或聚乙二醇干扰素-α(PegIFNα)治疗,亦建议在应用几种基因耐药屏障低的药物治疗时,需按照"路线图"概念指导用药以提高疗效并降低耐药的发生,同时,指南明确规定存在肝硬化的客观依据时,无论ALT和HBeAg的情况均建议积极抗病毒治疗。值得注意的是,2015版指南提出了未来有待解决的十大问题。

浙江大学医学院附属第一医院盛吉芳教授就"2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》解读(特殊人群抗病毒治疗)"作了专题报告。对于抗病毒治疗无应答及应答不佳者,经过规范的普通IFNα或PegIFNα治疗无应答的患者,可选用NUCs再治疗。在依从性良好的情况下,对于使用耐药基因屏障低的NUCs治疗后原发无应答或应答不佳的患者,应及时调整治疗方案继续治疗。对于应用化疗和免疫抑制剂治疗者,在开始免疫抑制剂及化疗药物前一周开始应用抗病毒治疗,优先选择ETV或TDF;HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者若使用B细胞单克隆抗体等,可考虑预防使用抗病毒药物。对于育龄妇女,2015版指南对妊娠期CHB患者的抗病毒治疗部分进行了更新,增加了NUCs用于妊娠期高HBVDNA的母婴阻断,以及男性抗病毒治疗患者的生育问题的建议。同时,指南对其他特殊人群,如肝移植患者、儿童患者及存在肾脏疾患及其高危风险的CHB患者等提出了相关的管理建议。

河北医科大学第三医院南月敏教授就"2015年CHB指南国内外差异解读"作了专题报告。2015年国内外CHB指南存在一定差异。南教授就免疫清除期CHB的定义、肝功能正常CHB患者的处理、IFNα类治疗应答不佳的处理、CHB伴肾损害患者的防治、妊娠相关HBV携带者的处理及停药标准等国内外指南的差异进行解读。目前国内外指南的差异主要反映了国情的不同,大多数情况下我国指南更适用于国内临床实际,如ALT≥2×ULN的定义,国外指南也有一定参考意义,如需要抗病毒治疗的肝功能正常人群。今后在临床实践中不断比较,积累经验,提高水平。

第三军医大学西南医院王宇明教授就"2015年版中国《丙型肝炎防治指南》(总论)"进行解读。2015年版中国指南是在丙型肝炎研究获得突破性进展时应运而生,具有重要指导意义,指南共涉及17个方面,推荐意见共35条。我国大约有1 000万HCV感染者,以基因1b型为主,南北有明显差异(南低北高)。对于HCV感染者要及时进行HCV RNA定量及基因型检测,以便作为用药选择及其疗程的参考。血液HCV RNA检测阳性患者,即应抗病毒治疗,而PegIFNα联合利巴韦林(P/R)治疗仍是现阶段主要方案,对于新近出现的DAAs药物治疗方案,可酌情用于特定对象。研究发现,肝硬化患者获得SVR后,仍有HCC发生可能,需定期监测。

上海交通大学医学院附属瑞金医院张欣欣教授就"我国《丙型肝炎防治指南(2015年版)》解读(治疗篇)"作了报告。丙型肝炎通过PegIFNα治疗可以达到真正的病毒学治愈,在抗病毒治疗前应根据病毒载量、基因分型、肝纤维化分期以及有无抗病毒治疗禁忌证等综合评估,优化用药可显著提高临床疗效。随着临床研究的不断发展,HCV治疗药物不断更新与突破,针对HCV基因组不同靶点的DAA药物已在欧美上市,良好疗效,且不良反应少。而我国现阶段P/R方案仍是HCV抗HCV治疗的主要方案。而对于特殊人群如肾功能不全、肝移植及肝硬化等患者,国内外最新指南均推荐首选无IFN的DAAs治疗方案。2015年EASL的丙型肝炎指南明确指出,指南推荐的DAAs尚未上市的地区,P/R方案仍可继续用于治疗有应答可能的患者,直至新的DAAs上市且患者可负担为止。

任红教授就"2015年《丙型肝炎防治指南》国内外差异解读"作了报告。国内外CHC指南存在一定差异,差异主要反映了国情的不同。在我国,丙型肝炎诊断率及治疗率较低,且各地HCV感染率差异较大,局部存在高流行状态,其防控仍有待加强。国内外各指南治疗目标及终点一致,2016年EASL指南明确指出无法检出HCV RNA的阈值(<15 IU/mL),而我国国情不同,HCV RNA的最低阈值尚未统一,其高敏感HCV RNA检测值得在我国推广应用。DAAs在我国的应用进退两难,仿制DAAs的应用陷入人道主义与现实法规之困,尚需妥善解决,而DAAs治疗失败的再处理及在严重肝病中的应用仍需更多更大规模临床研究。今后,我国的DAAs应用亟待规范总结和推广,总体趋势是DAAs将逐渐取代PR。DAAs的发展趋势是优胜劣汰,方案简化,疗程更短,有效性和安全性更高,其中特殊人群的应用研究将是未来重点。

上海交通大学医学院附属瑞金医院谢青教授就药物性肝损伤(DILI)的管理–从临床实践到中国指南推荐作了专题报告。来自临床实践的一个DILI真实病例研究发现,大部分急性DILI轻微,在停用可疑药物后,肝功能多可恢复,而严重的DILI有时可能与长期的药物治疗相关;女性可能对DILI表现出更高的易感性,尤其是由传统中药-天然药-膳食补充剂(TCM-NM-DS)引起的肝损伤,且女性DILI相对易于呈现类似自身免疫性肝炎(AIH)的特点。药物在肝内代谢的活性产物能与细胞的蛋白结合,被免疫系统识别为新抗原,持续损害肝细胞成为DILI的一种显著特点。在我国,DILI发病率有逐年升高的趋势,且DILI缺乏特异临床表现和特异诊断标志物,目前仍依靠排他性诊断及量表评分,其诊断仍然困扰临床医师,以致诊断不规范。为此,2015年我国颁布了中国首部DILI临床诊治指南,亦是全球第二部DILI指南,既适用于特异质型DILI,也适用于固有型DILI。谢教授针对DILI临床诊治指南的推荐进行了解读,从而规范了DILI的诊治思路。

2 病毒性肝炎慢性化、重症化基础理论研究进展

美国佛罗里达大学医学院高级科学家、感染病实验室主管刘霖博士就"HCV感染的病毒进化与病毒宿主的相互作用——疫苗接种"进行专题报告。目前有效控制/消除HCV感染不可能单靠使用DAAs。在DAAs时代,需要一种疫苗来有效控制和潜在地根除HCV感染。HCV变异体的多样性对疫苗开发构成重大挑战。细胞免疫是清除HCV感染的关键,体液免疫中和性抗体(nAbs)的作用一直存在争议。研究发现,Nabs可中和HCV并调节包膜进化,在急性HCV感染期间,早期开始广泛的nAb反应驱动包膜快速进化,且与病毒清除相关,而迟发性和弱性nAb反应与缺乏或无HCV进展和慢性化相关。一旦慢性感染建立(细胞免疫休眠),上升的nAb反应可以保持驱动包膜进化,但无法解决感染问题。研究认为,关于nAbs和HCV包膜糖蛋白的相互作用支持nAbs在HCV感染中的保护作用,为此,该团队开发了与任何循环菌株相比更具代表性的1a和1b亚型的第一个合成HCV基因组,Bole1a HCV具有功能性和强烈的免疫原性,并被证明是未来疫苗开发的有用工具,更有利于未来的疫苗设计和开发。

北京协和医院李太生教授就"HIV/HBV共感染的研究进展"作了专题报告。由于HIV和HBV具有相同的传播途径,HIV/HBV共感染情况较常见,全球约有5%~15%,肝病已成为HIV第二位死因。HIV/HBV共感染可加快HIV疾病进展,且肝纤维化程度高,易进展为肝硬化、终末期肝病、肝细胞癌,同时抗反转录病毒(ARV)的肝毒性及HBV相关的免疫重建炎症综合征(IRIS)等问题使HIV的治疗变得复杂。有研究发现,HBV共感染不影响HIV疗效。另临床研究亦证实HBV并未增加艾滋病药物(如NVP)的肝毒性。总之,HIV/HBV合并感染可促进HIV疾病进展,但不影响HAART的疗效,不会增加艾滋病药物的肝毒性,同时,研究认为LMV可用于基线HBV DNA低的共感染者。

华中科技大学同济医院附属协和医院杨东亮教授对"乙型肝炎HBV感染模型及其应用研究进展"进行了专题报告。在国家传染病防治科技重大专项的资助下,由华中科技大学、北京大学、复旦大学等12家单位参加组成的科研团队,通过"十一五"、"十二五"近十年的联合攻关,建成了适合我国国情的HBV复制/感染细胞和动物模型,并初步实现规模化及推广应用。建立了我国HBV流行株野生型、耐药突变型稳定复制细胞模型和HBV感染细胞模型。建立了人鼠嵌合、人源化小鼠HBV感染模型;HBV转基因小鼠模型和HBV持续复制小鼠模型。建立了WHV感染旱獭模型,完善了该模型的人工繁育、病毒学和免疫学研究技术,并用于HBV相关研究;上述模型已在国内外10余家科研院所和药物研发企业进行了推广应用。为国家科技重大专项提供了技术平台支撑。国内外在HBV复制/感染细胞和动物模型方面取得的进展尚无法满足HBV防治的需求,仍有待深入研究和开发。

3 病毒性肝炎慢性化、重症化临床诊疗研究进展

香港大学李嘉诚医学院助理院长和肠胃及肝脏科廖家杰教授就"DAAs的最新认识及其在中国临床实践中的应用"作了专题报告。抗HCV药物DAAs已在欧美上市。研究发现,DAA药物不加用RBV治疗基因1b型CHC中国患者(包括肝硬化患者)12周,其疗效良好,且不良反应少。目前,各指南共识推荐基因1~6型CHC患者采用DAAs治疗12~24周(肝硬化患者加用RBV)。然而,中国HCV药物注册进展缓慢,且DAAs成本较高,欧美的DAAs在亚太地区大部分国家包括中国大多数患者中并不具有成本效益。研究发现,CHC伴HBsAg阳性患者,采用DAAs治疗后出现HBV再激活。美国FDA亦发出警告在DAAs治疗CHC后要防止HBV再激活。在亚太地区,尤其是中国,很多CHC患者其HBsAg也呈阳性,且有可能是HBsAg阴性的隐性HBV感染,当消除HCV后,免疫系统恢复正常,而HBV尚无免疫方面的强烈反应和激活,亦导致HBV再激活。研究结果提示,IFN治疗HCV和HBV同时感染的患者,HBV再激活远低于DAAs。最后,廖教授指出,今后应采用RGT个体化治疗策略,根据病毒和免疫反应来调整疗程;CHC的治疗将从最早的IFN单药治疗转换到追求更多HCV治愈的DAAs时代;同时,对CHC伴HBsAg阳性患者要及时给予对应的抗HBV治疗。

中国香港中文大学医学院助理院长、消化疾病研究所所长陈力元教授就"HBV治疗对预防疾病进展的影响"作了专题报告。恩替卡韦和替诺福韦是CHB的一线NUCs治疗药物,研究发现ETV和TDF的长期应用与肝纤维化逆转有关。研究发现,长期TDF应用可延缓阻止肝硬化进展,采用NUCs抑制HBV可降低晚期纤维化或肝硬化患者发生肝功能失代偿和HCC的风险。研究发现,对IFN的持续反应对于减少肝脏并发症是重要的。LAM治疗可减少CHB肝硬化门静脉高压的发生。研究认为病毒学应答是预测肝硬化患者发展HCC的独立因素。目前认为抗病毒治疗可延缓或逆转肝纤维化甚至早期肝硬化,降低肝硬化并发症和HCC的发生。然而,肝硬化患者在抗病毒治疗中仍然存在HCC发生的重大风险,研究发现,肝硬化抗病毒治疗患者HCC年发病率仍有1.5%~5.0%。但完全病毒学抑制对于减少发生肝硬化并发症和HCC是非常重要的。

南方医科大学南方医院侯金林教授就"乙型肝炎母婴阻断临床管理流程"作了专题报告。侯教授指出,乙型肝炎母婴阻断临床管理可遵循"筛查-评估-妊娠管理-分娩管理-停药时机-婴儿免疫-母乳喂养-母亲产后随访-婴儿随访-婴儿乙型肝炎免疫接种效果评价"流程。对初检孕妇应进行筛查,对于HBsAg阳性的孕妇,须进一步进行HBV DNA、肝功能及肝脏超声等检查评估,对肝功能正常的HBsAg阳性孕妇进行随访。对肝功能正常或轻度异常的未服用抗病毒药物的孕妇,在妊娠中期根据HBV DNA定量等情况,决定是否需进行抗病毒干预以预防母婴传播。目前认为分娩方式与母婴传播没有确切关系,可根据产科指征决定分娩方式。关于预防母婴传播服用抗病毒药物的停药时机,各指南有所差异,2015年我国指南建议于产后停药并加强随访和监测,2015年APASL建议分娩后,开始母乳喂养之前,如果没有禁忌证可停药,2015年AASLD建议大多数研究在分娩至产后3个月内停¯。婴儿在出生12 h内注射HBIG 100单位和乙型肝炎疫苗,在婴儿1月龄、6月龄时分别注射第2、3针乙型肝炎疫苗,而低体重儿(<2 000 g)或早产儿于出生12 h内接种HBIG 100 IU+重组酵母乙型肝炎疫苗10 μg/0.5 mL,并于1、2和7月龄各注射一针乙型肝炎疫苗10(g/0.5mL。关于母乳喂养,根据2016年乙型肝炎母婴传播工程-乙型肝炎母婴阻断临床管理流程专家共识,未服用抗病毒药物的母亲,新生儿接受规范的联合免疫之后,鼓励进行母乳喂养,而出于预防母婴传播的目的服用抗病毒药物的母亲,分娩后停药,可以母乳喂养。产后继续服用抗病毒药物者,按普通CHB患者的随访方案进行,完成乙型肝炎全程免疫接种1个月后应进行随访复查。

第三军医大学西南医院邓国宏研究员就肝病实验室诊断新进展进行了专题报告。肝病实验室诊断出现了很多新的实验学方法及在诊断和鉴别疾病方面更加敏感的指标。最近新发现,血清HBV前基因组RNA(HBV pgRNA)能代表肝细胞cccDNA耗竭情况,以血清HBsAg和HBV RNA为指标对优化CHB治疗路径具有重要意义。研究发现,M2BP有望成为新的标志物配合Fibroscan更好的动态评估肝纤维化程度。提高对早期肝癌的筛查和诊断率至关重要,AFP+异常凝血酶原(PIVKA)联合将早期肝癌(BCLC 0/A级)发现率提高24%。对于遗传代谢性肝病,基因诊断新技术包括基因panel靶向测序、全外显子测序,但变异和表型的对应关系成为遗传代谢性肝病基因诊断瓶颈,有待进一步临床研究。对于肝病患者,结核分枝杆菌感染不容忽视,其新指标结核分枝杆菌及耐药快速检测(Gene Xpert MTB/RIF)将使患者和医生受益,WHO亦推荐Xpert MTB/RIF用于结核病诊断,其特异性及敏感性均达98%,等同于细菌学证据。

首都医科大学附属北京佑安医院闫惠平教授就自身免疫肝病的靶抗原/抗体及其临床意义作了专题报告。自身免疫性肝病包括原发性胆汁性胆管炎(PBC)、自身免疫性肝炎(AIH)及原发性硬化性胆管炎(PSC)。不同疾病受累部位有所不同,AIH以肝细胞损伤为主,PBC以肝内小胆管为主,PSC以肝内肝外胆管为主。PBC是最早阐明靶抗原的自免性疾病之一,其诊断标志性抗体主要包括抗线粒体抗体(AMA)和抗核抗体(ANA)。AMA见于90%~95% PBC患者,临床常用M2型(M4、M9);ANA荧光核型包括着丝点型(抗-CENP-B)、核点型(抗-Sp100)及核膜型(抗-gp210)。AIH诊断分型相关的自身抗体ANA及ASMA诊断AIH-1型阳性率约为50%~70%;而抗F-Actin检测可提高对AIH的诊断阳性率;抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体(SLA/LP)诊断AIH灵敏度为20.2%,特异度为99.7%;抗肝肾微粒体抗体(抗-LKM1)与AIH-II型有关,多见于青少年,是AIH中靶抗原认识最清楚、研究最深入。新近,开发了一种新的"人化的"AIH小鼠模型,使用HLA-DR3转基因小鼠,用DNA质粒免疫接种HLA-DR3和HLA-DR3 NOD小鼠,编码人CYP2D6/FTCD融合蛋白,有利于开发新的标志物。

中山大学附属第三医院高志良教授就肝衰竭治疗策略探索–"三重打击"与"时相"学说作了专题报告。高志良教授提出,免疫损伤、缺血缺氧和内毒素血症"三重打击"是肝衰竭发生发展过程中的主要推动机制,肝衰竭的发生发展过程在临床上存在上升前期、上升期、平台期、恢复期4个时相,其各"时相"的病理机制与"三重打击"学说相对应:上升前期以免疫损伤为主,上升期的初期以免疫损伤加缺血缺氧为主,上升期的中期亦有内毒素损伤机制参与,平台期则为免疫抑制状态,以内毒素损伤机制为主。在临床治疗过程中,肝衰竭应该根据不同的时相给予不同的治疗。并提出了肝衰竭抢救成功必备条件:(1)概念清楚:肝衰竭发生发展过程中有"三重打击"过程及"时相"概念;(2)治疗果断:早期准确使用肾上腺皮质激素,尽早抗病毒治疗,尽早人工肝治疗;(3)管理细腻:精准处理各期病症,注重"打击",按"时相"治疗。

中国医科大学附属盛京医院窦晓光教授就"肝脏占位性病变–临床诊断思路"作了专题报告。临床常见肝内占位性病变有HCC、肝脏转移瘤、肝脓肿、其他少见疾病(肝包虫、肝结核、少见肿瘤)。其临床诊断思路包括详细病史(诊治经过、流行病学、基础疾病等)、体格检查、实验室常规及特殊检查、阳性结果分析和有意义的阴性结果、可能诊断、治疗反应及进一步检查。对于不能明确诊断的病例及诊断明确但有多种治疗方法的病例需要讨论会诊,讨论内容为明确诊断还应做哪些检查及明最合适治疗方案。对于新出现的症状或体征、治疗效果、新的异常检查结果需要进行再讨论,其内容包括是否可以确定诊断,如何解释一些新检查结果,治疗方法是否正确及监测疗效的指标是否合适。窦教授并以病例讨论来体现完整的临床诊断思路。这对规范肝脏占位性病变的临床诊断思路提供了临床参考。

上海复旦大学附属儿科医院王建设教授就儿童肝病诊治新认识作了专题报告,结合临床病例对儿童乙型肝炎、CMV感染、肝豆状核变性及基因诊断进行探讨。临床研究认为,对于儿童乙型肝炎,符合抗病毒治疗标准,应及时抗病毒治疗。研究发现,我国育龄妇女CMV感染率>95%,其6月龄婴儿感染率50%~60%,对于CMV肝炎的诊断标准依据CMV感染的血清学或病毒学证据,血清CMV DNA高滴度,肝组织病理有巨细胞包涵体,对于符合以上标准以及病情在加重或恶化者均需进行抗病毒治疗。对于肝豆状核变性,其发病年龄无下限,铜蓝蛋白、24 h尿铜、K-F环均阴性不能除外肝豆状核变性,肝铜染色阴性亦不能除外肝豆状核变性,肝脏铜染色阳性也应注意鉴别诊断,研究发现,青霉胺联合葡萄糖酸锌逆转肝豆状核变性肝硬化失代偿。对于基因检测,需要专业的技术和生物信息团队,临床医师要确定重点关注的基因,结果解读需要结合临床情况。

重庆医科大学附属第二医院胡鹏教授就黄疸的诊断与鉴别诊断思路作了专题报告。黄疸是由于血清中胆红素升高致使皮肤、黏膜和巩膜发黄的症状和体征。而假性黄疸主要由食物、药物及脂肪堆积所致。按病因发病学,黄疸分为溶血性黄疸、肝细胞性黄疸、胆道阻塞性黄疸及单纯胆红素代谢功能缺陷。按胆红素性质分为非结合胆红素和结合胆红素。按发生部位分肝前性、肝内性及肝后性。在黄疸的诊断和鉴别诊断过程中,首先要注意鉴别假性黄疸,黄疸的识别在巩膜最易观察到,但皮肤、舌系带亦可,假性黄疸主要由于进食含有过多胡萝卜素(胡萝卜素、南瓜、西红柿、柑桔等)所致,但无胆红素升高;然后结合病史、临床症状、体征及实验室检查等进行诊断和鉴别诊断黄疸的分类,从而为黄疸的诊断和鉴别诊断提供思路。

北京大学第一医院徐小元教授就肝肾综合征的研究进展–收缩血管作了专题报告。肝肾综合征(HRS)是重症肝病患者发生的一种严重并发症。HRS是急性肾损伤(AKI)的一种特殊形式,由极度血管舒张引起,是一种功能性失常而不是实质性损伤,因此具有潜在可逆性,且对扩容治疗无反应。腹水的出现是肝硬化患者进入失代偿期的标志,研究发现,门静脉高压引起的内脏血管舒张是肝硬化患者肾功能损伤发生HRS的关键因素。自1996年国际腹水俱乐部(ICA)发布肝硬化顽固性腹水和HRS的定义和诊断标准以来,经过近20年临床实践,相关概念和诊断标准不断更新,主要诊断指标已由最初基于尿量的标准,经过对基线血清肌酐(SCr)固定临界值观测,逐渐发展至当前对动态SCr水平的重视。《2015年国际腹水俱乐部共识建议:肝硬化患者急性肾损伤的诊断与管理》以早诊早治为核心,更新了肝硬化患者AKI诊断与管理的定义,以动态SCr水平诊断AKI,更有助于提高诊断率,同时,移除了SCr固定临界值,调整管理方案,其新方案下的AKI-HRS概念允许HRS 1型患者更早接受特利加压素治疗,以获得更好的转归。

四川大学华西医院唐红教授就HBV感染相关肝癌的内科管理进行了专题报告。据统计,我国城市和农村的肝癌发病率和病死率呈增长趋势,男性患病率和病死率高于女性,其中以HBV相关肝癌居多。HBV相关HCC常伴有基础性疾病(如肝炎、肝硬化、肝功能障碍),其复杂性决定需要综合治疗方案,单一学科将向多学科协作转变。目前,HCC的综合治疗仍以内科医师为主,加强HCC的内科管理至关重要,对于乙型肝炎患者,定期正确的筛查对早期发现HCC十分重要;在诊断和治疗方案的选择方面,应采取多学科综合治疗团队(MDT)模式早期诊断,选择最佳综合治疗方案;抗病毒治疗是肝癌综合治疗中的重要组成部分,可减少、延缓HCC的发生和复发;同时,索拉非尼开启了肝癌分子靶向治疗时代,具有抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成的作用。今后应进一步加强多学科合作提高肝癌的诊治水平,权衡利弊,在知情同意下采用个体化治疗方案。同时,应不断开发新的药物和治疗手段(如免疫治疗),加强临床进一步的临床研究验证。

华中科技大学同济医院宁琴教授提出了NUCs经治CHB患者联合治疗新策略。有限的治疗策略导致NUCs经治及难治性CHB患者增加,免疫修复是提高CHB治疗疗效、实现HBV清除的关键因素。目前,CHB治愈障碍仍是病毒学障碍和宿主免疫学障碍,而强效NUCs联合免疫调节剂的联合干预新策略,将重塑机体抗病毒免疫效能以提高CHB临床治愈率。研究发现,Peg IFN序贯联合治疗可显著提高ETV经治CHB患者的HBsAg转阴率,同时联合治疗疗程延长亦可提高HBsAg转阴率。研究证实,NUCs治疗抑制HBV复制,有助于PegIFN充分发挥免疫激活效应,NUCs+IFN类联合治疗策略可促进免疫功能修复。未来其治疗终点逐渐转变为持续免疫学控制和功能学治愈,对于长期使用NUCs的经治CHB患者,PegIFN序贯/加药联合可获得更高的持续应答,而新的CHB治疗药物尽管有前景,但仍处于早期阶段。因此,持续病毒控制基础上联合免疫调节的多靶点干预有望实现HBV治愈。

4 肝衰竭相关研究进展

第三军医大学西南医院王宇明教授以"肝衰竭分型诊断机制及其处理新认识"为题发表了专题演讲。已证明肝衰竭分型诊断机制与其处理密切相关,国内外发病诱因有较大区别;肝衰竭主要病理生理学变化模式包括以急性炎症坏死为主、急慢性失代偿为主2种类型;肝衰竭分型与腹水分型处理相关,颅内高压(ICH)有减少趋势,主要见于ALF患者;支链氨基酸(BCAA)及门冬氨酸-鸟氨酸(OA)则应针对不同肝衰竭区别对待,主要用于ACLF或CLF;AKI的分级和预后与肝衰竭特别是ACLF存活率密切相关,晚期预后不良,故应注意早期防治。总之,鉴于地区与国情等不同原因所致,对于肝衰竭的损伤机制与诊断分型的研究、肝衰竭分型与重型肝炎之间的关系及有关ACLF定义及机制的争议等已有逐渐统一的趋势,但仍有待进一步临床研究,不断总结经验。同时,建议临床专家根据本国及本地区的具体情况,立足指南,灵活合理运用,深入研究,争取提高肝衰竭诊疗水平。

中国人民解放军第三〇二医院全军肝衰竭诊疗与研究中心辛绍杰教授就不明原因肝病诊治研究进展作了专题报告。不明原因肝病是一组不能通过常规方法明确诊断的肝脏疾病,目前尚无确切定义,包括"不明原因肝炎"(隐源性肝炎)、"隐源性肝硬化"及"不明原因肝衰竭"。不明原因肝病应包含三方面的含义,一是存在肝病的相关依据;二是基于现阶段对疾病的经验认识和技术方法,经过病原学(包括病毒、细菌、寄生虫等)、免疫学(包括自身抗体谱)、肝脏影像学检查等常规诊断手段;三是时间的限定。近年来研究发现,不明原因肝病呈上升趋势,不明/未定原因肝衰竭预后较差。关于诊断有一定规律,其的目的是明确病因,对于不明原因肝炎,经过逐次筛查、甄别、随访,88%的患者可以明确诊断;通过肝活检并结合其他检查,可以使94.32%的不明原因肝功能异常患者得以确诊。重症不明原因肝病的临床诊断思维应遵循"初步筛查-深入筛查-终极筛查"原则。在今后的临床诊治中,对于儿童不明原因ALF患者应重视代谢性疾病,必须重视药物性ALF,加强对隐匿性病毒感染的检测,重视诊断性治疗,寻找新的生物标志与新技术。

上海复旦大学附属华山医院张文宏教授就脓毒症概念更新及其对肝病患者的临床实践价值进行了专题报告。脓毒症概念近年来不断得到更新,更加注重脏器功能的维护与早期抗感染治疗。肝衰竭合并感染风险大,病死率高。研究发现多种机制参与肝衰竭患者的感染发病机制,早期诊断及时治疗可以显著降低病死率。肝衰竭患者抗感染治疗时抗生素使用的适应证应当放宽,其原则包括预防性使用原则及经验性使用原则。有研究发现感染和/或全身炎症反应是导致ALF患者腹水恶化的独立相关因素。是否需要预防性应用抗生素仍缺少相关的研究数据,我国指南除了慢性肝衰竭时可酌情口服喹诺酮类作为肠道感染的预防以外,一般不推荐常规预防性使用抗菌药物;而AASLD预防性应用抗生素和抗真菌药物并不能改善ALF的预后,因而并不建议用于所有患者尤其是轻度肝性脑病者;对于出现凝血功能异常或器官衰竭的患者,以及肝性脑病存在进展可能的患者预防性应用抗生素。因此,对于高危患者应及时启动预防性治疗,及时启动抢先治疗有可能降低病死率。

近年来,我国病毒性肝炎研究取得了长足的进步,针对肝炎慢性化、重症化基础与临床治疗的研究与应用收获颇丰,取得了世界公认的学术成果,切实降低了病毒性肝炎的发病和传染率,培养了一大批相关领域的专业人才,特别是治愈丙型肝炎DAAs的出现更是鼓舞人心,为进一步探索和攻克病毒性肝炎的难题打下了良好的基础。今后,有关病毒性肝炎研究攻关的希望是有效控制和降低全国人口中病毒性肝炎的发病和流行,通过慢性化重症化机制研究探索有效防治措施,从而最终有效降低其发病率与病死率。此次会议的召开为下阶段针对病毒性肝炎的基础与临床更深入的研究打下了良好的基础。

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