由浙江大学医学院附属第一医院李君教授课题组联合国内12家著名大学医院肝病中心共同完成的"乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)诊断与预后评估的中国标准"，于2018年12月发表在国际消化病领域的顶级期刊《GUT》^[1](Wu T, Li J, Shao L，et al. Development of diagnostic criteria and a prognostic score for hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure[J]．Gut，2018，67(12)：2181-2191.DOI：10.1136/gutjnl-2017-314641.)。该研究为国际上首次展示HBV-ACLF患者临床特点的多中心、前瞻性大样本数据，系统阐明了HBV-ACLF患者的临床特征，建立基于循证医学证据的HBV-ACLF中国诊断标准和预后评估体系。

该研究统一入组标准为乙型肝炎肝硬化患者出现急性失代偿和/或慢性乙型肝炎(CHB)患者出现严重肝损伤【总胆红素(TBil)≥5 md/dL和国际标准化比值(INR)≥1.5】。共计1 322例患者纳入研究，包括1 031例乙型肝炎肝硬化急性失代偿患者，171例CHB严重肝损伤患者和120例非乙型肝炎肝硬化急性失代偿期患者。依据欧洲肝病研究学会(EASL)-ACLF标准(但忽略肝硬化诊断指标)，三组中各有271、92和28例被诊断为ACLF，分别定义为乙型肝炎肝硬化ACLF(Cirrhotic HBV-ACLF)、CHB无肝硬化ACLF(Non-cirrhotic HBV-ACLF)和非乙型肝炎肝硬化ACLF(Non HBV cirrhotic ACLF)。分析发现，无论是否存在肝硬化，HBV-ACLF患者短期(28/90 d)病死率均显著高于非乙型肝炎肝硬化ACLF组。与欧洲ACLF患者器官衰竭分布以肾为主相比，HBV-ACLF患者无论是否为肝硬化基础，均以肝脏和凝血功能为主。入院时出现单一肝功能衰竭(TBil≥12 mg/dL)的乙型肝炎患者有233例，其28 d病死率(20.2%)远远超过EASL-ACLF定义中15%病死率标准。

该研究进一步发现，TBil≥12 mg/dL合并凝血酶原INR≥1.5作为新的诊断指标可有效区分病死率较高的患者，据此新建的HBV-ACLF诊断的中国标准(COSSH-ACLF)详细定义了HBV-ACLF，即HBV-ACLF是一种在HBV感染引起的慢性肝病(包括肝硬化和非肝硬化)基础上，表现为肝功能急性失代偿和肝脏或肝外器官衰竭的一组具有短期高病死率的临床综合征。根据HBV-ACLF疾病严重程度分为3级，1级包含4个亚型：(1)单一肾功能衰竭；(2)单一肝功能衰竭合并INR≥1.5或肾功能障碍(肌酐1.5～1.9 mg/dL)或1～2度肝性脑病；(3)单一器官衰竭(凝血、呼吸、循环)合并肾功能障碍(肌酐1.5～1.9 mg/dL)或1～2度肝性脑病；(4)单一脑衰竭合并肾功能障碍(肌酐1.5～1.9 mg/dL)。2级：包括2个器官衰竭。3级：≥3个器官衰竭。在此基础上新建的HBV-ACLF预后模型：COSSH-ACLFs＝0.523×HBV-SOFA＋0.741×INR＋0.003×TBil＋0.026×年龄，28/90 d病死率ROC曲线下面积也显著优于CANONIC研究，验证组数据同样证明了COSSH-ACLFs具有最高的预后预测价值。

【科研思路】：

ACLF是指在慢性肝病基础上出现的急性肝功能恶化，伴随肝脏和肝外器官衰竭以及短期高病死率的复杂临床综合征^[2]。目前全世界范围内尚缺乏统一、公认的ACLF定义。2011年欧洲肝病学会慢性肝衰竭协作组(European Association for the Study of the Liver-chronic Liver Failure Consortium，EASL-CLIF)开展了一项多中心、前瞻性研究(EASL-CLIF Acute-on-Chronic Liver Failure in Cirrhosis, CANONIC研究)，并于2013年提出ACLF新的定义和诊断标准，认为ACLF是一种肝硬化急性失代偿基础上出现多器官功能衰竭(肝、脑、肾等)，合并短期高病死率(28 d病死率>15%)的复杂综合征^[3]。CANONIC研究具有可靠的循证医学证据并能有效区分患者疾病严重程度，但研究人群主要为酒精及HCV相关肝硬化人群，无HBV相关患者纳入，因此不适用于中国和其他亚太地区等乙型肝炎患者人群的诊断。而中国肝衰竭指南^[4]认为ACLF是在慢性肝病基础上，由各种诱因引起以急性黄疸加深、凝血功能障碍为肝衰竭表现的综合征，伴或不伴随肝外器官衰竭。由于此指南多基于专家共识、缺乏循证医学证据，故在国际上未被重视。因此，为国际建立统一的ACLF诊断与预后评价体系提供新的循证医学证据，克服EASL-ACLF标准在乙型肝炎人群中不能适用的困难，特开展此研究。本研究系统分析了HBV-ACLF患者28/90 d生存率、危险因素、器官衰竭等临床特征，证实HBV-ACLF患者具有许多不同于西方酒精肝为主ACLF的独特临床特征，包括患者年龄较轻、主要以肝脏衰竭为主，肝肾综合征与肝性脑病发生率低等，COSSH-ACLF诊断标准扩大了19.3%的危重患者被早期诊断为ACLF，从而降低病死率。COSSH-ACLF诊断策略弥补了EASL-ACLF标准不适用于乙型肝炎人群的不足，COSSH-ACLFs预后评分为评估疾病严重程度提供了新的手段。未来亟需建立全球多中心包括乙型肝炎、酒精肝等不同病因人群的大队列研究，探讨不同病因及诱因下的ACLF人群是否具有共同发病机制，为降低ACLF病死率，制定新的治疗策略和国际指南提供理论基础和循证医学证据。